首先，从外形上不一样。宇宙飞船一般是圆柱体或大圆球，航天飞机是一个飞机的形状。
其次，宇宙飞船是一次性的，航天飞机是可以反复使用的。
另外，返回地球的方式不同。宇宙飞船进入大气层后靠降落伞降落，按照设计，一般降落到沙漠，草原，海洋等广阔的区域。航天飞机进入大气层后是靠滑翔降落的，精确的降落到指定的机场跑道上。
在作用上，因为航天飞机尺寸大，所以装载的人员和设备较多，可以承担的任务也较多较复杂。而宇宙飞船则相反。话说回来，一分钱一分货，宇宙飞船的制造和使用成本比航天飞机便宜的多。
载不载人和是航天飞机还是宇宙飞船没关系。有很多宇宙飞船都是无人驾驶的，靠地面遥测来完成飞行任务。前苏联唯一的航天飞机的唯一的一次飞行也是无人驾驶的。有人的可以做一些复杂的工作和实验，无人的可以收集一些飞行数据和太空环境数据，也可以做一些简单的观察实验，也可以用机器人或机械臂来工作。
