附件1
药品生产质量管理规范（2010年修订）
医用氧附录
（征求意见稿）
第一章 范围
第一条 本附录中所述医用氧是指空气经低温分离制备的液态氧、气态氧。
第二条 本附录适用于医用氧工业化生产过程，不包括医疗机构内部医用氧的生产和处置。
第三条 其它医用气体的工业化生产要求参照本附录执行。
第二章 原则
第四条 医用氧生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。生产过程应该避免与其他气体发生交叉污染。
第三章 人员
第五条 企业的生产管理负责人应具有化工、药学、化学分析、机械等相关专业大专以上学历或中级专业技术职称，具有3年以上的医用氧的生产和质量管理经验，其中至少一年的医用氧生产管理经验。
第六条 企业的质量管理负责人和质量受权人应具有药学、化学分析、化工等相关专业大专以上学历或中级专业技术职称，具有5年以上的医用氧的生产和质量管理经验。
第七条 从事医用氧生产的人员应接受医用氧特定操作的有关知识培训，并按国家有关规定取得相关管理部门资格证书。如：质量技术监督部门颁发的气瓶充装资格证、交通运管部门颁发的危险品押运证、安全监管部门颁发的安全员证等。
第八条 色盲患者不得从事医用氧的生产和质量检验工作。
第九条 医用氧企业员工应根据生产需要配备相应的工作服和安全防护用品。
第四章 厂房与设备
第十条 医用氧生产企业的生产环境应整洁。生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理。
第十一条 厂房应按医用氧生产工艺流程要求进行合理布局。气瓶充装区域应有明显标识，空瓶和不同阶段产品的气瓶（如待充装、已充装、待检、合格、不合格）应清楚标示并分开放置，可以采用地标线、隔断、围栏和标志牌等适当的方法进行区分。生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，并有通风、照明、防火、防爆、防静电等设施。
第十二条 医用氧充装生产车间应保持整洁，地面平整、耐磨防滑，并设置专用更衣室；充装生产车间应与维修车间分开。
第十三条 用于生产和分析的设备应经定期确认和校验。
第十四条 生产和检验设备应定期进行维护和保养，生产设备的任何维修和保养工作不得影响医用氧的质量。
第十五条 医用氧生产过程中的气体压缩设备禁止使用氟塑料材料制活塞密封的压缩机和水润滑压缩机。
第十六条 用液态氧气化充装气态氧，必须使用低温液氧泵，加压气化后充装。
第十七条 医用氧容器（槽车、储罐和气瓶）应专用，且具有与其他气体容器区分的明显标识。
第十八条 医用氧充装应使用专用设备，充装夹具应有防错装装置。
第五章 文件管理
第十九条 每批气瓶充装记录应包括
（一）产品名称、规格、批号；
（二）充装操作的日期和时间；
（三）使用的设备及编号；
（四）气瓶的编号、充装前气瓶的检查；
（五）充装前后气瓶的数量和规格；
（六）每个步骤操作人员的签名，必要时，应有复核人员的签名；
（七）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围；
（八）充装前医用氧的质量检验结果；
（九）已充装气瓶的检查确认结果；
（十）包装标签样张；
（十一）生产过程偏差的描述及处理，并经签字批准；
（十二）充装主管人员的确认签名和日期。
第二十条 医用氧的空分生产企业应有文件描述气体来源和纯化过程中的气体纯度、其他组分和可能的杂质成分。
应有流程图描述各个工艺步骤。
关键工艺参数应有文件规定，如分离纯化过程的温度控制等。
第二十一条 应制定气瓶报废管理制度，并建立气瓶报废处理记录。
第六章 生产管理
第二十二条 生产过程的所有关键步骤都应经过验证。
第二十三条 液态氧的生产应遵循以下原则：
（一）分离和纯化工艺应经过验证，并按照工艺要求进行日常监控。对于消耗性部件（如纯化过滤器）的维护和更换，应根据验证和监控的结果进行。
（二）生产过程应有连续质量和杂质监控措施，并有监测记录。
（三）用于控制或监控工艺过程的计算机系统应经验证。
（四）连续生产过程批次的划分应有文件规定，并按批次进行取样检验。
（五）液态氧的充装和转移操作等步骤应有防止污染措施，转移管路应配备有止回阀或采取其它等同的措施。应对转换接头和软管的连接予以特别关注。
（六）向装有液态氧的液态氧贮槽中加入液态氧，必须证明加入的液态氧质量符合要求。可以在加入前进行取样，也可以在混合后进行取样。
第二十四条 医用氧的充装生产过程应符合以下规定：
（一）生产批号的划分应以同一连续生产周期中充装的医用氧为一个批次。
（二）气瓶应符合相关规定，不得充装自有气瓶外的其它气瓶。
（三）应根据书面规程对充装设备、管路进行清洁及置换，并在使用前进行检查确认，特别是在系统维护或者系统完整性被破坏后。
（四）对气瓶使用前的处理和清洗等影响产品质量的主要因素进行验证，并制定相应的操作规程。
（五）对回收的气瓶应确认该气瓶为本公司医用氧气瓶。
（六）气瓶充装前检查，至少应包括以下步骤：
1、气瓶外表面的颜色标记与医用氧的规定标记相符；
2、检查余压(0.3～0.5Mpa)确认气瓶没有全空，对于装有余压保留阀的气瓶，只要余压为正值即可；
3、如果气瓶显示没有余压，应将之分拣出来进行检测以确认气瓶没有被水或其他污染物质污染；被污染的气瓶应采用经验证的方法进行清洁；
4、确认气瓶上所有批标签和其他标签已移除；
5、对每个阀门和气瓶进行外观目检，目测凹痕、弧形烧伤、碎片、油污及其他损害。
6、检查每个气瓶或低温容器阀门接头，确保其适合于医用氧的充装；
7、检查气瓶“检验日期”，以确认气瓶已按相关规定进行检验，并在有效期内。
8、确认气瓶的安全附件齐全并符合安全要求。
（七）重复使用的气瓶充装前应对瓶体进行清洗消毒，并释放瓶内全部底气，再用置换法或者抽真空法处理至合格。
对于装有余压保留阀的气瓶，只要余压为正值，15KPa抽真空足够有效；作为替代的方法，也可以对每个气瓶进行剩余气体全检。
（八）应采用适当的方法检查确认气瓶已充装。因气瓶在充装过程中温度有少量上升，可采用轻触气瓶外部感知温度变化的确认方式。
（九）医用氧充装后，每只气瓶均需检漏，并对瓶嘴、瓶阀进行保护，在阀门出口处应贴有封签，并加戴瓶帽和防震圈。
（十）每个气瓶都应贴有产品标签，标签上应注明：品名、企业名称、生产批号、生产日期、有效期、氧气数量、压力、执行标准。
第七章 质量控制
第二十五条 分装医用氧的生产企业应向具有医用氧生产证明文件的企业购进液态氧，并在分装前做全检。
第二十六条 医用氧的产品有效期不得超过包装容器的检定效期。
第二十七条 气瓶必须经具有核准资格的单位进行定期检验，合格后方可使用。气瓶在使用过程中，如有严重腐蚀或严重损伤时，应提前检验。
第二十八条 医用氧放行前，必须按质量标准进行全检，并符合《中国药典》标准。
第二十九条 用于静水压测试的水至少为饮用水并定期监控其微生物污染水平。
第三十条 对由客户保存的低温容器，充装公司用专用的移动式槽车就地充装医用氧，若充装公司递交了取自该移动式槽车的样品的检验报告，则充装后可不必再取样检验。由客户保存的低温容器应定期进行检验，以确认其内容物符合《中国药典》要求。
第三十一条 除非另有规定，产品不需要留样和进行稳定性实验。
第八章 贮存、放行与销售
第三十二条 已充装气瓶应全检合格，经质量受权人员审核放行后，方可销售。
第三十三条 气瓶应存放于有盖并能避免极端温度的区域。储存区域应清洁、干燥，有良好通风，没有易燃物质，使气瓶保持清洁直到使用环节。
第三十四条 医用氧应有相对独立的储存区域，空瓶、实瓶区域应有隔离，并能确保按照先进先出原则周转。
第三十五条 气瓶在运输期间应能防止不良天气的损害。
第三十六条 医用氧的生产、贮存、运输、销售应符合国家有关部门的规定，并取得相关证件。如：如危化品安全生产许可证或危化品安全经营许可证、危化品运输许可证、永久气瓶充装许可证。
第三十七条 下列术语含义是：
低温容器
用于容纳液化或低温气体的静止或者可移动的隔热容器。气体可以气态或液态移出。
静水压测试
基于安全原因，为确认气瓶或储罐能承受高压，按国家或国际准则执行的试验。
阀门
开启或关闭容器的装置。
余压保留阀（最小压力保持阀）
为防止使用中发生污染，配备有止回系统的阀门,可维持明确的压力（约高于大气压力0.3～0.5Mpa）。
止回阀
只允许单向流动的阀门。
槽车
固定在交通工具上用来运输液化的或低温气体的容器。
附件2
药品生产质量管理规范（2010年修订）
中药饮片附录
（征求意见稿）
第一章 范围
第一条 本附录适用于中药饮片的生产、质量控制、贮存、发放和运输。
第二条 民族药参照本附录执行。
第二章 原则
第三条 中药饮片的质量与中药材的质量和炮制工艺密切相关，应当对中药材的质量、炮制工艺严格控制；在炮制、贮存和运输过程中，应当采取措施控制污染，防止变质，避免交叉污染、混淆、差错；生产直接口服中药饮片的，应对微生物进行控制。
第四条 中药材的基原应符合标准，产地应相对稳定。
第五条 中药饮片必须按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，必须按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范或标准炮制；企业自行制定生产工艺和质量标准的，须经省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门审批。
第三章 人员
第六条 企业的生产管理负责人应具备医药专业大专以上学历或中级专业技术职称或执业药师资格、五年以上从事中药饮片生产管理的实践经验，或医药专业中专以上学历、八年以上从事中药饮片生产管理的实践经验。
第七条 企业的质量管理负责人、质量受权人应当具备医药专业大专以上学历或中级专业技术职称或执业药师资格，并有中药饮片生产或质量管理五年以上的实践经验，其中至少有一年的质量管理经验。
第八条 企业的关键人员以及质量保证、质量控制等人员均应为企业的全职在岗人员。
第九条 质量保证和质量控制人员应具备中药材和中药饮片质量控制的实际能力，具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力。
第十条 从事中药材炮制操作人员应具有中药炮制专业知识和实际操作技能；从事毒性中药材等有特殊要求的生产操作人员，应具有相关专业知识和技能，并熟知相关的劳动保护要求。
第十一条 负责中药材采购及验收的人员应具备鉴别中药材真伪优劣的能力。
第十二条 从事养护、仓储保管人员应掌握中药材、中药饮片贮存养护知识与技能。
第十三条 企业应由专人负责培训管理工作，培训的内容应包括中药专业知识、岗位技能和药品GMP相关法规知识等。
第十四条 进入生产区的人员应进行更衣、洗手；进入洁净区的工作服的选材、式样及穿戴方式应符合通则的要求；从事对人体有毒、有害操作的人员应按规定着装防护，其专用工作服与其他操作人员的工作服应分别洗涤、整理，并避免交叉污染。
第四章 厂房与设施
第十五条 生产区应与生活区严格分开，不得设在同一建筑物内。
第十六条 厂房与设施应按生产工艺流程合理布局，并设置与其生产规模相适应的净制、切制、炮炙等操作间。同一厂房内的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作不得互相妨碍。
第十七条 直接口服饮片粉碎、过筛、内包装等生产区域应参照D级洁净区的要求设置，企业应根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。
第十八条 毒性中药材加工、炮制应使用专用设施和设备，并与其它饮片生产区严格分开，生产的废弃物应经过处理并符合要求。
第十九条 厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易产生脱落物，不易滋生霉菌；应有防止昆虫、鸟类或啮齿类动物等进入的设施。
第二十条 中药材净选应设拣选工作台，工作台表面应平整，不易产生脱落物。
第二十一条 中药饮片炮制过程中产热产汽的工序，应设置必要的通风、除烟、排湿、降温等设施；拣选、筛选、切制、粉碎等易产尘的工序，应当采取有效措施，以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污染，如安装捕尘设备、排风设施等。
第二十二条 仓库应有足够空间，面积与生产规模相适应。中药材与中药饮片应分库存放；毒性中药材和饮片等有特殊要求的中药材和中药饮片应当设置专库存放，并有相应的防盗及监控设施。
第二十三条 仓库内应当配备适当的设施，并采取有效措施，对温、湿度进行监控，保证中药材和中药饮片按照规定条件贮存，阴凉贮存的温度应不高于25℃；贮存易串味、鲜活中药材应当有适当的专库或冷藏等设施。
第五章 设备
第二十四条 应根据中药材、中药饮片的不同特性及炮制工艺的需要，选用能满足生产工艺要求的设备。
第二十五条 与中药材、中药饮片直接接触的设备、工具、容器应易清洁消毒，不易产生脱落物，不对中药材、中药饮片质量产生不良影响。
第二十六条 中药饮片生产用水至少应为饮用水，企业定期监测生产用水的质量，饮用水每年至少一次送相关检测部门进行检测。
第六章 物料和产品
第二十七条 购入物料应符合药品标准、包装材料标准和其它有关标准，分别编制批号并管理；所用物料不得对中药饮片质量产生不良影响。
第二十八条 质量管理部门应当对生产用物料的供应商进行质量评估，并建立质量档案；直接从农户购入中药材应收集农户的身份证明材料，评估所购入中药材质量，并建立质量档案；购进产地趁鲜加工中药材的，应对其加工质量进行评估。
第二十九条 对每次接收的中药材均应当按产地、供应商、采收时间、药材规格等进行分类，分别编制批号并管理。
第三十条 购入的中药材，每件包装上应有明显标签，注明品名、规格、数量、产地、采收、初加工时间等信息，毒性中药材等有特殊要求的中药材外包装上应有明显的标志。
第三十一条 中药饮片应选用能保证其贮存和运输期间质量的包装材料或容器。包装必须印有或者贴有标签，注明品名、规格、产地、生产企业、产品批号、生产日期、执行标准，实施批准文号管理的中药饮片还必须注明药品批准文号。
第三十二条 直接接触中药饮片的包装材料应至少符合食品包装材料标准。
第三十三条 中药材、中药饮片应按质量要求贮存、养护，贮存期间各种养护操作应当建立有记录；养护方法应当安全有效，以免造成污染和交叉污染。
第三十四条 中药材和中药饮片的运输应不影响其质量，并采取有效可靠的措施，防止中药材和中药饮片发生变质。
第三十五条 进口药材应有国家药品监督管理部门批准的证明文件，以及按有关规定办理进口手续的证明文件。
第七章 确认与验证
第三十六条 企业应按品种进行工艺验证，关键工艺参数应在工艺验证中体现。
第三十七条 关键生产设备和仪器应进行确认，关键设备应进行清洁验证。
第三十八条 生产一定周期后应进行再验证。
第三十九条 验证文件应包括验证总计划、验证方案、验证报告以及记录，确保验证的真实性。
第八章 文件管理
第四十条 中药材和中药饮片质量管理文件至少应包含以下内容：
（一）制定物料的购进、验收、贮存、养护制度，并分类制定中药材和中药饮片的养护操作规程；
（二）制定每种中药饮片的生产工艺规程，各关键工艺参数必须明确，如：中药材投料量、辅料用量、浸润时间、片型、炒制温度和时间（火候）、蒸煮压力和时间等要求；
（三）根据中药材的质量、投料量、生产工艺等因素，制定每种中药饮片的收率限度范围, 关键工序应制定物料平衡参数。
（四）制定每种中药材、中药饮片的质量标准及相应的检验操作规程，制定中间产品的质量控制指标。
第四十一条 应当对从中药饮片生产和包装的全过程的生产、卫生和质量控制情况进行记录，批记录至少包括以下内容：
（一）中药材以及辅料的名称、批号、投料量及投料记录；
（二）切制、炮制工艺的设备编号；
（三）生产前的检查和核对的记录；
（四）各工序的生产操作记录，包括各关键工序的实际技术参数；
（五）清场记录；
（六）关键控制点及工艺执行情况检查审核记录；
（七）产品标签的实样；
（八）不同工序的产量，必要环节物料平衡的计算；
（九）对特殊问题和异常事件的记录，包括偏离生产工艺规程等偏差情况的说明和调查，并经签字批准；
（十）中药材、中间产品、中药饮片的检验记录和审核放行记录。
第九章 生产管理
第四十二条 中药饮片生产应按照品种工艺规程组织生产。
第四十三条 不得外购中药饮片中间产品或成品进行分包装或改换包装标签。
第四十四条 净制后的中药材和中药饮片不得直接接触地面。中药材、中药饮片晾晒应有有效的防虫、防雨等防污染措施。
第四十五条 应当使用流动的饮用水洗涤中药材，用过的水不得用于洗涤其它中药材。不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤、浸润。
第四十六条 毒性中药材和毒性中药饮片的生产操作应当有防止污染和交叉污染的措施，应对中药材炮制的全过程进行有效监控。
第四十七条 中药饮片以中药材投料日期作为生产日期。
第四十八条 中药饮片批号应以同一批中药材在同一连续生产周期生产一定数量的相对均质的中药饮片为一批。
第四十九条 在同一操作间内同时进行不同品种、规格的中药饮片生产操作应有有效的隔离措施。
第十章 质量管理
第五十条 中药材和中药饮片应按法定标准进行检验；如果中药材、中间产品的检验结果用于中药饮片的质量评价，应当制定与中药饮片质量标准相适应的中药材、中间产品质量标准，在中药饮片检验报告中应注明引用的检测结果。
第五十一条 企业应配备必要的检验仪器，并有相应标准操作规程和使用记录；检验仪器应能满足实际生产品种要求，除重金属及有害元素、农药残留、黄曲霉毒素等特殊检验项目和使用频次较少的大型仪器外，原则上不允许委托检验。
第五十二条 每批中药材和中药饮片应当留样。中药材留样量至少能满足鉴别的需要，中药饮片留样量应为两倍检验量。留样时间应当有规定，中药饮片留样时间至少为放行后一年。
第五十三条 企业应设置中药标本室（柜），标本品种至少包括生产所用的中药材或中药饮片。
第五十四条 企业应选取产量较大及质量不稳定的品种进行年度质量回顾分析，其他品种也应定期进行产品质量回顾分析，回顾分析的品种应涵盖企业的所有炮制范围。
第十一章 术语
第五十五条 下列术语含义是：
（一）直接口服中药饮片
指标准中明确使用过程无需经过煎煮，可直接口服或冲服的中药饮片。
（二）产地趁鲜加工中药材
指标准中要求需在产地用鲜活中药材进行切制等加工的中药材。
