春秋以前，贵州为荆州西南裔，属于"荆楚"或"南蛮"的一部分。
战国后期，夜郎国逐步发展成为西南地区的大国之一（夜郎国大部分疆域在今贵州境内）。
秦始皇统一中国后，曾在夜郎地区修筑"五尺道"，并在部分地方设郡县、置官吏。
西汉武帝在夜郎地区继续推行郡县制，同时开辟了从四川南部经贵州西部平夷（今毕节）至江（北盘江）、南到番禺（今广州）的通道。公元前25年，夜郎国灭，郡县制在夜郎地区最后确立。东汉时，沿袭西汉建置。
三国时，西南大部地区蜀汉政权占有。贵州属牂牁郡、朱提郡、兴古郡、江汉郡、涪陵郡。
两晋南北朝，今贵州境内，除置牂牁郡外，边远地区又分属朱提、江汉等郡。
隋时，在贵州置牂州牂牁郡、明阳郡。此外，今贵州东北地区分属黔安郡和沅陵郡。
唐代，在今贵州地区推行经制州与羁縻州并行的制度。唐在贵州建置的经制州有播州、思州等，建置的羁縻州有矩州、蛮州等。从地域上看，乌江以北多系经制州，乌江以南多系羁縻州。
宋代，今贵州地域分别隶于夔州路、荆湖北路、潼川路、广南西路、剑南西路、剑南东路等，而主要属夔州路。公元974年，土著首领普贵以控制的矩州归顺，宋朝在敕书中有：“惟尔贵州，远在要荒”一语，这是以贵州之名称此地区的最早记载。宋宣和元年（1119），朝廷为奉宁军承宣使知思州军事土著首领田佑恭加授贵州防御使衔，"贵州"才成为行政区划的名称。但当时的"贵州"仅限于今贵阳一带。
元代在今贵州地区遍行土司制度。在今贵州境内的建置主要有：八番顺元等处宣慰司都元帅府、播州宣慰司、思州宣慰司、新添葛蛮安抚司、乌撒乌蒙宣慰司、亦溪不薛宣慰司、普定路、普安路等，分别隶属于湖广、四川、云南3行省。
明朝永乐十一年（公元1413年）设置贵州承宣布政使，正式建制为省，以贵州为省名。废思州宣慰司与思南宣慰司，保留水东土司与水西土司，同属贵州布政司管辖。明末，贵州布政司领贵州宣慰司及贵阳、安顺、平越3军民府并都匀、黎平、思州、思南、铜仁、镇远、石阡7府。
清雍正五年（1727年），将四川所属遵义府及其所属各县改隶贵州，同时，将毕节以北的永宁全境划归四川，将广西红水河、南盘江以北之地置永丰州，与广西的荔波、湖广的平溪、天柱一并划归贵州管辖。至此，贵州的疆域基本形成。清末，贵州建置设有12府、2直隶厅、13州、13厅、43县。
