顺治帝临政时，关内正一片混乱。明崇祯十七年（明崇祯十七年，1644年）三月，声威日壮的李自成率领的农民起义军攻克北京城，崇祯帝自缢于煤山（今景山），统治中国276年的明王朝宣告覆灭。四月初四日，吴三桂刚刚叛归山海关，并向清朝请兵援助。
内院大学士范文程上书多尔衮，认为“如秦失其鹿，楚汉逐之，是我非与明朝争，实与流寇争也”。主张立即出兵进取中原。因此要一改以往的屠戮抢掠政策，“严禁军卒，秋毫无犯” 。
即不仅在战略上改变得城不守之策，要入主中原，在战术上也要招揽民心。多尔衮接受了范文程的建议，答应了吴三桂请兵的要求。并在得到北京为农民军攻破的确报之后，“急聚兵马而行”，与农民军争夺天下。
李自成此时方知事态的严重，于四月十三日亲率部队往山海关讨吴，但仍带有招降他的侥幸心理，行军速度亦颇迟缓，十九日前后才兵临关城之下。在此期间，吴三桂已派出使者向清军求援，使者于十五日便见到了多尔衮，向他递交了吴三桂的信函，表示如清军支援，则“将裂土以酬”。
还不是投降的意思。多尔衮知道这是一个千载难逢的机会，但他非常谨慎，一方面召集大臣谋士们商议，一方面派人回盛京调兵，再一方面故意延缓进军速度，逼迫吴三桂以降清的条件就范。
由于事态紧急，吴三桂只得答应多尔衮的要求，请清军尽快入关，因为二十一日清军还距关十里，而关内炮声隆隆，喊杀阵阵，农民军已经开始攻城了。四月二十二日，李吴双方在山海关大战。
多尔衮非常了解吴三桂的窘境，因此长时间地作壁上观，在李自成即将攻下东西罗城和北翼城，吴三桂几次派人又亲自杀出重围向他求救的情况下，估计双方实力已大损，这才发兵进入山海关。在与农民军的决战中，他又使吴军首先上。
在双方精疲力竭之际再令八旗军冲击，结果农民军战败，迅速退回北京。可以说，在山海关以西发生的这次著名战役前后，多尔衮充分利用了汉族内部的阶级矛盾，挟制了吴三桂，使他不得不充当清军入主中原的马前卒。
四月二十九日，李自成在武英殿举行了登基大典，四月三十日，李自成以郊外祭天为名撤出了北京。五月初二，清军进入北京城。
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在民族关系方面，多尔衮首先继承了乃父乃兄的政策，对漠南蒙古友好相待。科尔沁、阿霸垓、扎鲁特、鄂尔多斯、郭尔罗斯、土默特、苏尼特、翁牛特、喀喇沁、敖汉、奈汉诸部曾入关协助清军作战，多尔衮对他们优劳有加，封赏甚丰，后来双方的封贡往还长期不断。
此外，双方首脑人物也时有来往，如科尔沁部卓礼克图亲王吴克善、郡王满朱习礼等贵戚前来，多尔衮等亲自迎送宴请。多尔衮因事塞，也常与各部落王公贵族相会，从而不断加深双方的感情。
顺治四年（1647年）八月，多尔衮自己也纳阿霸垓部落笃思噶尔济农之女为妃。这些都是传统的联姻政策的体现。多尔衮正是通过这种手段，维持了北方的稳定。正如后来魏源所感叹的：“世祖当草创初，冲龄践阼，中外帖然，系蒙古外戚扈戴之力。
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