泛美航空公司于1927年3月14日由亨利·阿诺德少校和他的伙伴创立，他们的公司有能力取得到古巴的把邮件运送的合约，但却没有能力去执行运送工作。1927年6月2日，胡安·特里普（JuanTrippe）成立了美州航空公司（AviationCorporationofAmerica），由威廉·洛克菲勒（WilliamA.Rockefeller）和柯尼勒斯·范德比尔特·惠特尼（CorneliusVanderbiltWhitney）等等几位有权势和政治关系的投资者于背后支撑，并由惠特尼担任总裁一职。在购入一家于1926年成立在佛罗里达州基韦斯特提供水上飞机服务的公司后，取得哈瓦那的着陆权。1927年10月11日，纽约银行家理查·霍伊特（RichardHoyt）成立了大西洋-海湾及加勒比航空公司（TheAtlantic,Gulf,andCaribbeanAirways）。这三家公司于1928年6月23日合并为一家控股公司，名为美州航空公司。理查·霍伊特担任公司主席，特里普和其伙伴取得公司四成权益，并由惠特尼担任总裁。而泛美则成为美州航空公司旗下的附属公司，由特里普主理。
合并前，美国政府为免当时由德国资本持有的哥伦比亚航空公司—SCADTA在无竞争者的情况下取得美国来往拉丁美洲的航权，于是批准泛美的邮件运送合约，并把泛美视为美国国外航线的选定公司。泛美航空在政府扶植及垄断国外邮件运送合约的情况下不断扩展。
特里普与其伙伴计划将泛美航空的航线网扩展至中南美洲。在1920年代末至1930年代初时，泛美在中南美洲购入了许多经营不善的航空公司，并向美国邮政商议前往该地区的大部份邮件运送合约。1929年9月，特里普与查尔斯·林白（CharlesLindbergh）到拉丁美洲几个国家商讨着陆权，其中包括SCADTA的基地—哥伦比亚。年终推出沿南美洲西岸前往秘鲁的航线。翌年，因收购了NYRBA（NewYork,Rio,andBuenosAiresLine）而取得一条沿南美洲东岸前往阿根廷布宜诺斯艾利斯再转向西往智利圣地牙哥的航线，并把航空公司易名为“PanairdoBrasil”。泛美亦与基斯海运公司（GraceShippingCompany）于30年代组成泛美-基斯航空（PanAmerican-GraceAirways），以利于在安地斯山脉地区立足。
泛美航空的母公司—美州航空公司于1929年时是纽约场外证券交易所（NewYorkCurbExchange）里最炙手可热的股票，每次公布新航线时都会引起一阵买卖热潮。在3月的一天内，美州航空公司的股价就攀升了50%之多。特里普与其伙伴曾阻止联合飞机运输公司（UnitedAircraftandTransportCorporation，UATC）对泛美提出的收购，并继续掌管泛美航空的业务。（UATC是今天波音、普惠和联合航空的母公司）泛美于南美洲扩展的同时，也于1937年与挪威DNL航空的伯恩特·巴尔肯（BerntBalchen）商讨合作飞行越大西洋前往欧洲航线的合作协议。协议由泛美把乘客送到冰岛雷克亚维克，再转乘DNL航空的西科斯基S-43前往挪威的卑尔根。但计划其后搁置，泛美转而筹办由美国前往英国及法国的航线。英国国有的帝国航空（ImperialAirways）非常渴望于泛美航空合作开办越大西洋航线，但法国则因为其国家航空公司“Aéropostale”是拉丁美洲的主要航空公司，并与泛美于一些航线上直接竞争而未对合作协议提起太大兴趣。但最后两国仍然与泛美达成协议合作开办由维吉尼亚州诺福克（Norfolk）经百慕达及亚速尔群岛前往欧洲的航线，但这条航线并未有完全投入服务。1937年6月16日，泛美航空与帝国航空合作提供纽约往百慕达的航线。泛美使用一架名为百慕达飞剪号（BermudaClipper）的西科斯基S-42飞行，而帝国航空则使用塞特（Shorts）C级水上飞机服务该航线。泛美亦于同年取得由波士顿往哈利法克斯的邮件运送合约。
首次越北大西洋的商业勘查飞行于1937年7月5日进行。一架名为泛美飞剪三号（PanAmClipperIII）的西科斯基S-42由纽约起飞，停经加拿大纽宾士域谢迪艾克（Shediac）后抵达纽芬兰与拉布拉多的博特伍德（Botwood）。翌日，由夏诺·戈雷（HaroldGray）驾驶的泛美飞剪三号离开博特伍德飞往爱尔兰的佛尼斯（Foynes）。同日，帝国航空一架C级飞行艇亦自佛尼斯起飞前往博特伍德，于7月8日抵达蒙特娄，9日抵达纽约。这次试飞标志著越大西洋商业航班正式展开。
一批六架的波音314水上飞机于1939年初交付与泛美航空。1939年6月28日，泛美利用这种新型飞机每周飞行一班航班来往美国与英国。由纽约起飞，停经谢迪艾克、博特伍德和佛尼斯最后抵达南安普敦（Southampton）。单程机票收费375美元，相等于今天的5,000美元。第二次世界大战爆发后，终站改为佛尼斯直至10月5日因入冬而停飞。二战期间，泛美航空的波音314时常横越大西洋中部和世界各地支援一些军事行动。
泛美航空于1930年曾计划经阿拉斯加前往日本及中国，并委派林白勘查航线。但因为美国对苏联及日本的关系日益恶化而未能开办。特里普因而决定开办由加州三藩市经檀香山后分别前往香港及奥克兰的航线。1934年，取得珍珠港、中途岛、威克岛、关岛和马尼拉苏碧湾（SubicBay）的着陆权后，泛美于1935年3月把价值500,000美元的航空器材运往各中途站。首次勘查飞行于4月由一架西科斯基S-42进行，又于年终取得由三藩市往中国广东的邮件运送合约。首班航班使用一架马丁M-130飞行于11月22日启航。其后，泛美改用波音314飞行该太平洋航线，前往中国的乘客能在香港转接由泛美营运的中国航空公司（ChinaNationalAviationCorporation，CNAC）航线网前往中国其他城市。
泛美航空把旗下大部份飞机都以“飞剪”（Clippers）命名，而飞剪一词则取自19世纪的高速帆船—飞剪船（clippership），这些飞机是当时唯一能进行洲际飞行的客机。为了与邮轮竞争，泛美为乘客提供头等客位，飞航组员都会穿着正式的海军服装，而不会像运送邮件的飞行员一样穿着皮外套和颈戴丝巾。在登机时亦采用了一般登船的程序。然而，第二次世界大战期间大部份飞剪飞机都被军队征用，飞航组员以合约方式协助军方飞行。在这个时代中，泛美率先横越西非和中非前往伊朗，又于1942年初首先开办环球航线。1943年1月，美国总统罗斯福搭乘泛美旗下名为“迪西飞剪号”（DixieClipper）的波音314由迈阿密飞往英属甘比亚的班珠尔，成为第一位搭乘飞机出国的在任美国总统。而《星舰奇航记》的作者吉恩·罗登贝瑞亦曾经在这段时期担任泛美的飞行员。1947年6月19日，日蚀飞剪号（ClipperEclipse）于叙利亚坠毁时他也在机上。战后，泛美航空的机队由波音377、道格拉斯DC-6和洛克希德星座式这些速度更高的飞机取代。泛美以环球航线垄断了所有西行的航空旅客40年之久，001号航班由三藩市出发停经世界各地，包括檀香山、东京、香港、曼谷、加尔各答、德里、贝鲁特、伊斯坦堡、法兰克福、伦敦，最后抵达纽约，全程46小时。而002号航班则向东作环球飞行。
虽然，泛美航空致力提高其国际航空公司的地位，但其优势正逐年减少。美国海外航空（AmericanOverseasAirlines）率先打破了泛美航空的垄断局面，随后越来越多航空公司加入竞争。如环球航空（TransWorldAirlines）、布兰尼夫国际航空（BraniffInternationalAirways）和西北航空（NorthwestOrient）分别加入竞逐欧洲、南美洲和东亚的市场。1950年开办环球航线不久后，泛美开始研究经济客位的概念，并易名为泛美世界航空公司（PanAmericanWorldAirways）。
面对着各航线的重大竞争，泛美航空开始进行一些革新，包括购入DC-8和波音707这两种喷射客机。1958年10月26日，开始使用波音707飞行纽约至巴黎的航线。
泛美航空是波音747的首批客户，于1966年4月订购25架波音747。1970年1月15日，首架泛美波音747于华盛顿杜勒斯国际机场由第一夫人派翠西亚·尼克森（PatNixon）施洗，泛美总裁纳吉布·哈拉比亦有出席典礼。首班以波音747飞行的商业航班于1970年1月21日黄昏由纽约出发前往伦敦。遗憾的是，该编号N736PA的飞机于1977年在西班牙的加纳利群岛与另一架747相撞后完全损毁并造成583人遇难。
泛美航空于1963年6月4日签订6架协和式客机的选择权，是首三间签定选择权的航空公司之一，但最后并未有购买协和式客机，泛美亦是波音超音速客机波音2707的潜在客户，但波音2707从未有投入服务。
50年代，泛美航空的业务越来越多元化，包括创立了洲际酒店和购入一架商务飞机。也参与了建构南大西洋导弹追踪系统和在内华达州运作一个核能发动机实验室。
随着客量逐年递增，泛美航空于1962年向IBM订制“PANAMAC”，PANAMAC是一部用作预定机位及酒店房间的大型电脑，还载有大量城市、国家、机场、飞机、酒店和餐厅的资讯。PANAMAC占据了位于曼哈顿的泛美大厦四楼全层，而泛美大厦是当时最大的商业大厦。泛美也在纽约甘乃迪国际机场建造名为世界港（Worldport）的客运大楼，是当时世界最大的客运大楼，椭圆形的屋顶面积达16,000平方米。
在高峰时期，泛美航空的定期航班服务遍及六大洲。大部份航线都由纽约来往欧洲和南美洲及迈阿密来往加勒比海地区。1964年起，泛美提供直升机服务来往曼哈顿与纽约主要机场。泛美机队除了DC-8、波音707、747外，还包括波音720、波音727、波音737、波音747SP、L-1011三星客机、DC-10、A300和A310。
泛美也有参与一些著名的人道飞行任务。当年泛美使用DC-6B每周飞航650班航班来往西德和西柏林之间，到1966年转用波音727飞航。越战期间，泛美亦为美军飞航R&R航班（RestandRecreation，意为休息和消遣），接载美军人员到香港、东京和其他亚洲城市休假。
70年代初，泛美航线网遍及全球160个国家、它的先进机队、富经验和专业的飞航组员和能操多种语言的机舱服务员已经令它受尽青睐。而当时在广告中推广的品牌口号“世界上经验最丰富的航空公司”（World'sMostExperiencedAirline），令泛美变得更知名。贾桂琳·甘乃迪也首选泛美航空的头等客舱来往纽约和雅典之间，而不选择由他丈夫亚里士多德·奥纳西斯拥有的奥林匹克航空（OlympicAirlines）。好景不常，1973年，石油危机令泛美航空的营运成本大幅上升。高油价、航空旅游的需求降低加上国际航班供过于求（1969年美国开放越太平洋航线的航权，引入多公司竞争）导致泛美客量大减，也严重影响其盈利。如其他主要航空公司一样，泛美大量引入波音747，原本希望以迎合客量增长，但情况明显与预期相违。
1974年9月23日，一些泛美航空的雇员于纽约时报刊登广告，认为政府的政策会危害泛美航空的财政能力。广告中举出了例子，指泛美降落悉尼机场时须缴付4,200美元，而澳洲航空降落洛杉矶时只须缴付178美元。又认为美国邮政（U.S.PostalService）付给外国航空的空邮运送费用是泛美的5倍。最后，广告质问为什么美国进出口银行（Export-ImportBankoftheUnitedStates）以6厘利息借贷给日本、法国、沙特阿拉伯，但是泛美借贷却须要收取12厘利息。
为了与其他航空公平竞争，泛美开始尝试进入美国国内线的市场。经多次申请国内线许可失败后，泛美终于在1979年在解除空运管制法案（AirlineDeregulationAct）制定后获得许可在其国内枢纽之间营运国内航班。但解除空运管制法案同样影响了其海外市场，一些拥有国内航线网的航空公司开始也开始与泛美在国际航线竞争。
泛美大厦于1981年售予大都会国际人寿（Metlife）
在总裁威廉·斯威尔（WilliamSeawell）的管理下，泛美于1980年收购美国国家航空公司（NationalAirlines）藉以壮大国内航线网。但是，由于争相提价收购令泛美购入国家航空所付的金钱远远超越其市值。国家航空不但未为泛美带来盈利，反而令机队变得更为复杂，航线网亦未能配合泛美航空（国家航空航线网集中在佛罗里达州），而两家公司的文化更是不尽相同。这次收购后来被称为“斯威尔的蠢事”（Seawell'sFolly）。斯威尔为了挽救泛美航空而出售公司部份资产，包括于1981年出售泛美大厦予大都会国际人寿（Metlife）及1985年将整个太平洋航线网售予联合航空。出售资产所得到的资金则用作购买新飞机，包括空中客车A310和A320（但A320从未交付予泛美）。泛美亦开始提供穿梭服务来往波士顿、纽约和华盛顿。然而，持续亏损、每况愈下的服务仍然困扰著泛美。
泛美的象征形象亦令它成为恐怖份子的袭击目标。为了找出保安漏洞和使公众相信搭乘泛美航班是安全，泛美于1986年设立了一个名为警报管理系统（AlertManagementSystems）的保安系统。但新系统未有改善保安工作，泛美为了节省资金和减低对乘客的不便而将保安程序维持在最低水平。1988年12月，联邦航空局在29间航空公司中共发现236项保安漏洞，泛美亦因19项保安漏洞而被罚款。
1986年，泛美终于失守，泛美73号班机在巴基斯坦被劫机，超过140名乘客和机员受伤或死亡。1988年，泛美航空103号班机在苏格兰洛克比（Lockerbie）上空爆炸，更造成270人死亡，令乘客开始避免搭乘泛美航空。泛美还须要面对103号班机100多个死难者家属的诉讼，共索偿3亿美元。泛美则反驳指6家政府部门，包括中央情报局、国务院等等早已收到炸弹袭击的警告，但未有知会泛美。死难者家属认为泛美只是在推卸责任。“洛克比空难”正正给予了泛美航空致命一击。
1990年8月，波斯湾战争爆发，导致越大西洋的航空交通量大减。1990年10月23日，泛美出售来往伦敦希斯路机场这条有利可图的航线予联合航空（航线于1991年4月，在英美有关当局批准后转移）。出售航线后，泛美只剩下每天2班航班前往伦敦格域机场。虽然如此，但泛美仍然于1991年1月宣布破产。达美航空（DeltaAirLines）购入泛美余下有利可图的资产，包括所有欧洲航线和甘乃迪国际机场的世界港，并注入资金维持泛美在加勒比开及拉丁美洲的服务。这段期间，泛美仍然录得巨额亏损。在达美航空停止注资后，泛美终于1991年12月4日结业。泛美最后一班航班由一架名为亲善飞剪号（ClipperGoodwill）的波音727飞航，以航班编号436从巴贝多的桥镇飞往迈阿密。泛美的最后枢纽迈阿密由联合航空和美国航空瓜分。泛美的商标则售予投资者，这令到后来出现过几家泛美航空。
在著作《泛美：一个航空传奇》（PanAm:AnAviationLegend）中，作者巴那比·康拉德（BarnabyConrad）认为泛美的衰落是一连串的管理失误、美国政府不重视保护其主要航空公司和规管政策有瑕疵引致。
