澳门是在16世纪中叶以后被葡萄牙人逐步占领的。
15世纪后期，随着欧洲殖民主义"航海大发现"的扩展，葡萄牙人向东方扩张贸易，以海盗式的行径一度征服非洲、亚洲许多地方。
1553年，葡萄牙人以"借地晾晒水浸货物"为借口，通过向明朝官员行贿，获准在澳门半岛暂时居住。葡人进入澳门后，强盖房屋，设立机构，扩大地盘，迅速聚集成村。但自此至19世纪40年代以前,澳门只是西方列强对华贸易的港口,中国政府对澳门一直拥有无可争议的主权，并对澳门有效地实施其土地、军事、行政、司法和海关等各种管理。
1840年,英国发动了侵华的鸦片战争。中国晚清政府在西方列强的武力胁迫下,签订了一系列屈辱的割地赔款条约；葡萄牙人趁火打劫，欲将澳门据为己有。1843年，澳门葡萄牙人向清朝钦差大臣耆英要求改变澳门为中国内港的现状，豁免每年向清政府缴纳的500两澳门地租银，改由葡萄牙士兵驻防整个澳门半岛。
1844年葡人擅自在凼仔的西沙建造炮台，同年9月20日，葡萄牙女王玛丽亚二世颁布法令，将澳门与南太平洋上的帝汶、索洛尔合组成为葡萄牙的一个海外省。1845年11月20日，玛丽亚二世又擅自宣布澳门为自由港，允许所有外国商船来澳自由贸易。1849年3月5日，葡人公开关闭中国设在澳门的海关，拆毁税馆，驱逐驻守澳门的中国海关官员。在分阶段占领澳门半岛后，葡萄牙人又先后于1851和1864年强行将凼仔、路环两岛划入其管辖范围，从而完全侵占了整个澳门地区。
1887年，葡萄牙政府与腐败的清朝政府签订了中葡《和好通商条约》。条约规定"葡国永驻管理澳门以及属澳之地，与葡国治理他处无异"。从此，澳门成为有不平等条约为依据的葡萄牙管治地区。
