故事发生在2508年。一艘在伊吉斯7（Aegis VII，另译：庇护7、神盾7）殖民行星附近进行采矿任务的千人制大型太空飞船石村号（USG Ishimura。Ishimura是日文罗马音，对应汉字为：石村）向CEC（Concordance Extraction Corporation、和谐开采公司）发出了求救信号。CEC接到信号后，随即派遣一艘名叫科利昂号（USG Kellion）的小型飞船前往石村号所在地调查。作为太空工程师的艾萨克·克拉克（Isaac Clarke）随同其他四名CEC雇员一起出发。艾萨克之前曾接到在石村号上担任医务官的女友妮可·布伦南（Nicole Brennan）发来的奇怪视频信息，此行目的也为确认女友的安危。[3]
就在科利昂号试图着陆于石村号的时候，石村号的引导系统发生了故障，科利昂号坠毁在石村号的船坞里。迫降后一行人随即对飞船展开调查。小队成员在探索石村号内部的大堂时遭到了不明生物尸变体（Necromorph）的攻击，约翰斯顿下士（Corporal Johnston）与陈下士（Corporal Chen）先后罹难。一行人中只剩下主角艾萨克·克拉克（Isaac Clarke）、黑人保安扎克·哈蒙德（Zach Hammond）及女性乘务员肯德拉·丹妮尔丝（Kendra Daniels）三人。突发的意外情况又使艾萨克与其他二人分开，艾萨克一边独自调查飞船内部，一边又要与哈蒙德、丹妮尔丝时刻保持联系并相互提供帮助。
在石村内部的探索中，艾萨克躲过了幸存者之一柴勒斯·默瑟（Dr.Challus Mercer）犹如神经病般的攻击。通过调查还发现在里面散落着很多影音和文字资料的碎片，它们讲述的都是在艾萨克一行人登陆石村号之前发生的事情。信息显示石村号的船长是一个名为统一教（Church of Unitology）的宗教徒，这个宗教规模非常庞大，有相当强的渗透力。石村号的任务就是为了在伊吉斯7行星上取得这个宗教认为具有价值的遗迹——信标（the Marker；可理解为“神迹”），统一教会企图利用石村号将信标带回地球研究。整个任务其实是一个非法的采矿行动。
当信标被搬上石村号之后，所有伊吉斯7行星上的居民都患上了抑郁症，并逐渐不受控制发展为暴力倾向，最终演变为互相残杀。居民死后的尸体变异为恐怖暴力的怪物——尸变体（Necromorphs）。殖民地上的一个保卫员（Security）在目睹了女儿自杀后，抱着女儿的遗体驾着飞艇逃往石村号，结果也把藏在飞艇中的外星生命体一同带入。殖民星球上的灾难于石村号上重演，外星生命体在飞船内四处杀戮，并将接触到的尸体转化为尸变体（Necromorphs），尸变体已没有了人类的特征，其外貌变得十分恐怖，行为凶残至极，它们以疯狂残杀生命体来获得新的寄生体。
艾萨克在不断受到尸变体袭击的同时，穿梭于石村号的不同区域进行各种修理任务。在应急系统修理完毕后，三人发送了求救信号，成功联系到了另一艘飞船勇气号（USG Valor）。怎料勇气号上的人员在不知情的情况下，接收并打开了哈蒙德为了封闭尸变体而发射出去的逃生艇，导致勇气号上的船员被尸变体屠杀殆尽，同时勇气号也撞上了石村号的货物舱。
幸得石村号的另一幸存者特伦斯·凯恩（Dr Terrance Kyne）博士联系上了艾萨克，建议他尽快将信标退还到伊吉斯7（Aegis VII）行星上，他认为这个信标是用来阻止尸变体的首脑（Hive Mind）对个体指示行动的信号。艾萨克在凯恩等人的帮助下，成功拿到了勇气号的能源核心，用来为石村号上一艘已损坏的穿梭艇提供能源，但哈蒙德不幸在夺取能源核心的过程中被杀。
凯恩认为把信标送回到伊吉斯7行星上就可以终结这一切，艾萨克同意了，并计划用修好的穿梭艇把信标送回去。谁知一切准备就绪时，丹妮尔丝突然叛变，抢了载有信标的穿梭艇，独自逃走。原来丹妮尔丝是政府高层派遣的特工，混在科利昂号的维修人员中，目的就是抢夺石村号上的信标，并把它带回地球。丹妮尔丝逃走时透露出信标是几百年前地球上被发现的原版信标的复制品，原版信标被认为是外星生物之源，而在伊吉斯7行星上发生的一切都是谋划好的实验而已。
此时，既惊又怒的艾萨克得到了他的女友妮可的帮助，成功地利用石村号上的设备召回了穿梭艇拿回了信标，并迫使丹妮尔丝用救生系统逃离。随后，艾萨克成功地把信标送回到了它出土的地方。这个行动使得首脑（Hive Mind）平静了下来，但却打乱了殖民地上空几英里处的一个重力控制系统，而它正吸附着一堆矿石，这将使殖民地在几分钟之内被毁灭。
与此同时，丹妮尔丝再次出现，并向艾萨克播放了妮可自杀的片段。艾萨克这才恍然大悟，原来自己心爱的女友早已死亡，在石村号上一次次帮助自己的只是大脑中的幻像，而这幻像正是信标影响下的产物，是信标引导艾萨克把信标送回。
最后发狂的首脑（Hive Mind）杀死了丹妮尔丝。艾萨克拼了性命，终于打倒了首脑。在卸载信标后，艾萨克利用运输船逃离了殖民地。飞船上，正当艾萨克取掉头盔再次观看妮可发出的视频影像时，旁边驾驶座的响声让艾萨克侧头一望，只见一个貌似妮可的变异死体朝着他扑来。
以上为DS1剧情
时间来到了3年后，艾萨克被一名叫弗朗哥（Franco）男子从睡梦中唤醒，他是戴安娜（Diana）的手下，承诺帮助艾萨克脱离禁闭。可话声未毕，弗朗哥即被外星生物杀死，艾萨克这才注意到石村号上的灾难又再次上演。
在戴安娜的帮助下，艾萨克一路逃命。期间遇到了5号病人诺兰·斯特罗斯（Nolan Stross、动画《死亡空间：余波》中唯一的幸存者）。艾萨克从戴安娜处了解到自己正身处土星（Saturn）轨道的泰坦空间站（Titans Space station）内，由于艾萨克是少数见过信标后未被感染的人（动画《死亡空间：余波》中隐晦提到素质极高的人会与信标产生“resonated，共振”），所以三年前主管泰德曼（Tideman）从伊吉斯7（Aegis VII）行星附近的漂浮物中将他带回，并将他作为研究对象关入医院的禁闭室里。在逃亡路上，斯特罗斯又联系上了艾萨克，交谈后得知他与艾萨克都有跟红色信标（red marker）接触的经历，以及同样被幻象纠缠的情况。可戴安娜提醒艾萨克要小心斯特罗斯，他曾因精神失常杀死了自己的妻儿。
为了摆脱泰德曼的追踪，艾萨克在乘坐电车穿越住宅区后来到统一教（Church of Unitology）的教堂。在这里他发现了许多教徒自杀后的尸体，还从教堂散落的资料中了解到许多重要信息。资料显示统一教是200多年前由迈克尔·奥特曼（Michael Altman）所创立，统一教笃信人类能通过信标的指引统一在一起。显然统一教将信标当作了教派的圣物。通过危机四伏的殡葬馆后，艾萨克终于抵达戴安娜所在的安全屋。刚一进门，艾萨克便被两人囚住。原来戴安娜是统一教的人，她告诉艾萨克统一教将他带到这里的目的是为了建造信标。一干人等正准备将艾萨克带上穿梭机时，一艘飞艇突然出现并展开攻击，戴安娜等人当场毙命，艾萨克则幸运的躲过一劫。
在与斯特罗斯联系之后，艾萨克得知所发生一切灾难均源自信标，二人大脑中存放有泰德曼设置的特殊密码，要结束灾难需要毁掉信标。由于信标被放置在政府区，于是二人决定前往政府区将其摧毁。在路途中，艾萨克三翻四次遇到女友妮可幻象的纠缠。妮可不断拷问艾萨克，认为艾萨克已放弃了自己，她希望借此引起艾萨克的愧疚，最终与其“合而为一”。在前往政府区的路上艾萨克又遇上了一个名叫埃莉（Ellie）女性。在中转枢纽站艾萨克再次与埃莉、斯特罗斯相遇，交谈中艾萨克得知埃莉是CEC（Concordance Extraction Corporation、和谐开采公司）的重型设备驾驶员。在艾萨克重组了太阳能阵列，打通电车的电源后，三人乘着轨道电车驶往政府区。
泰德曼为阻止艾萨克的前进，用太阳能激光切断了通往电车站的轨道。无奈之下，艾萨克重回石村号上启动了引力索。在乘救生舱返回到电车站后，传来斯特罗斯要挖埃莉眼球的视频信息。原来斯特罗斯在受到信标的影响后，对幻象始终无法抗拒，并认为关闭信标需要与信标进行沟通，而挖眼成了他认定的关键步骤。艾萨克火速前往阻止，亦遭到斯特罗斯的疯狂攻击，无奈之下将其杀死。
艾萨克终于不堪妮可幻象的影响，承认了自己仍然深爱着妮可，坦然面对幻象的拷问。获得解脱后的艾萨克决定亲自去毁掉信标。他与埃莉二人开着采矿车来到了政府区。在了解到信标被放置在政府区的最低层后，艾萨克突破政府军队的包围，破坏了空间站底层的动力设备，至使政府区内的保护网断电。也因此释放出政府试验的众多尸变体，政府军队瞬间全灭。完全脱离控制的信标不断吸引着尸变体和艾萨克前来。行动前艾萨克不愿埃莉以身犯险，将其乘坐的救生艇强行弹走。艾萨克为破坏信标，只身来到了信标所在地。信标原想利用艾萨克对妮可的感情而入侵他的大脑，结果反被艾萨克摧毁。
信标被摧毁后，空间站的核动力发生器失衡，随即发生爆炸。正当艾萨克坐以待毙的之时，埃莉驶着飞艇打破了空间站顶部，最终二人乘着飞艇一同逃出了恶梦之地。在飞艇上，艾萨克回想起石村号上的遭遇，又望了副驾座一眼。这次他看到的不再是幻象，而是一起出生入死的战友埃莉的身影。
以上为DS2剧情
