1937年8月13日，“淞沪战役”开始。次日，中国空军投入战斗，开始了自抗战以来中日两国空中力量的首次交锋。
8月14日，中国空军出动轰炸机对长江内的日本军舰以及位于上海的多处日本军事目标进行了轰炸，击沉日本驱逐舰一艘，还造成日军人员物资的重大损失。中午时分，日军派出战机对中国进行报复性轰炸，在杭州湾上空遭遇中国空军的拦截，双方在杭州湾上空进行了一场激烈空战。是日，中国空军击落敌机6架，取得了6∶0的战绩。
“8·14空战”的胜利来得如此突然，以至于在人们已经习惯了听到陆军方面惨败的消息之后，这才发现原来中国还存在着一支能够承担主动对日攻击，并能取得胜利的武装力量。次日，中国空军的照片和他们的事迹成为中国各大媒体的头版消息。但真正了解当时中国空军实力的人却明白，这仅仅只是一个开始，面对数倍与己、装备精良的日本空军，年轻的中国空军接下来要面临的将是严酷的报复性打击。
在抗战刚刚开始之时，中国方面能作战的飞机仅305架，而日本陆军航空兵力为140个中队，海军常备基地航空兵力为65个飞行队，陆海军共有飞机约2700架。
果然，在接下来的日子里，中国空军和日军在上海、武汉、南京、杭州的上空，一场场战斗惊心动魄。处于劣势的中国空军凭借自身的果敢，予敌以重创。在“8·14空战”之后的三个多月中，日军损失飞机230架，飞行员被击毙327人。但是，中国空军同样也损失惨重，至当年12月，南京陷落时，中国空军力量几乎损失殆尽。
更为严重的是，中国本来就为数不多的飞行人员多数阵亡，一批空中名将相继陨落。被称为中国空军“四大天王”之首的空军第四大队队长高志航首开击落敌机纪录，此后更是一人击落敌机多架，被日军称为“中国空军最有价值的飞行员、指挥员”。1937年11月12日，高在河南周口机场遭日机扫射，中弹殉国。开战不到半年，中国空军“四大天王”中的另外三位，刘粹刚、乐以琴、李桂丹也悉数阵亡。
就在中国空军陷入绝境之时，苏联志愿航空队于1937年12月来华，与此同时，一批苏制战机也运到中国，中国空军由是绝处逢生。
1938年，陆地战场每况愈下，空战亦进行得相当惨烈，侵华日军的战机数量越来越多，而中国战机却越打越少。即便如此，中国空军还是集中有限力量对日军台北、武汉、上海等航空基地进行轰炸，甚至派遣飞机到日本本土进行了“宣传轰炸”，散发了上百万份传单。
自1939年到1941年期间，中国空军迎来了最为艰难的三年。这期间，中国空军几乎无力再进行大规模作战。同时，日本新式战机——“零式”战机投入使用，中国的落后机型面对这种战机时几乎没有还手之力。1941年3月，中国空军第五大队34架飞机迎战日本12架零式战机，结果被击落13架，击伤11架，而日机则仅有少量损失。第五大队因此被撤销番号，改名“无名大队”，队员胸前要佩戴“耻”字胸章。至1941年夏，中国空军消耗到仅存65架飞机。此时，苏联志愿航空队也奉命撤回，中国空军再一次面临山穷水尽的地步。
日军利用空中优势，在重庆、昆明等中国后方军政要地如入无人之境，进行狂轰滥炸。因为日军的空袭，中国军民死伤惨重，甚至发生了因躲避空袭而造成上万人窒息死亡的“重庆大隧道惨案”。
1941年冬，美国空军教官陈纳德率领自己招募组建的美国志愿航空队到昆明参战。开战第一天，已经许久未见中国战机的日本飞机遭到重创。此后，陈纳德的机队屡创空战佳绩，因其英勇神猛而被民间称为“飞虎队”。至1942年7月，飞虎队被并入美国陆军航空队，后在滇缅公路中断的危急情况之下，开辟中印之间著名的“驼峰航线”，用空运维持中国战略物资的运输。
1942年，也是中国空军的转折点。随着新一批空军培训完毕，同时接受了大批美式轰炸机和歼击机，中国空军重新与日军展开激战，并且逐步取得制空权，1944年，完全取得主动。
1945年8月14日，中国空军第五大队飞行员沈昌德从湖南芷江机场起飞，完成了中国空军在抗战中的最后一次作战任务。次日，日本宣布无条件投降。
根据统计，抗战8年中，中国空军共击落击毁敌机1226架、击伤炸伤敌机230架、炸毁炸伤敌坦克车辆8546辆，而自己则损失各种飞机2468架，6164人殉国。
