最大的区别是结构不同，徕卡M是旁轴结构，所以镜头多为对称设计，体积很小，又由于旁轴结构的法兰距很短，所以M系列在广角镜头上的优势非常大。
徕卡S则是单反结构，法兰距比旁轴结构要长很多，所以单反镜头通常采用各种反望远机构设计，镜头体积较大，但优势是中、长焦镜头。
另外，徕卡M系列相机的画幅是135全画幅，而徕卡S则是120画幅范畴的相机，虽然不是全画幅120，但实际画幅面积是远远大于M系列的。由于画幅大小的区别，所以两者之间的镜头焦段参数也是不同的，例如135画幅的标准镜头是50MM，但在120画幅里，与135画幅50MM镜头成像一致的应该是80MM的镜头，而120画幅里50MM的镜头，成像范围则约等于135画幅的35MM镜头，这也是一个巨大的区别。
