美军总指挥官是太平洋战区总司令兼太平洋舰队司令尼米兹上将，参战的航母特遣舰队为第16特遣舰队（以下简称TF16，辖企业号、大黄蜂号航空母舰）和第17特遣舰队（以下简称TF17，辖约克城号航空母舰），第16特遣舰队司令为雷蒙德·A·斯普鲁恩斯少将，第17特遣舰队司令是法兰克·杰克·弗莱彻少将，中途岛守备部队指挥官为西马德海军上校（指挥中途岛航空队）和香农上校（指挥陆战队守备营），此外英格利希少将指挥的太平洋舰队潜艇部队也参加了这次战役。中途岛战役的重点是航母对战，因此这里侧重说一下第16、17特遣舰队的情况。
战前，尼米兹本想任命TF16指挥官哈尔西中将全权指挥两个航母编队。哈尔西当时在美军的航母舰队指挥官中军衔最高、资历最老、也最富有经验，但此时却因病不得不入院接受长期治疗，他在入院前强烈推荐自己的老部下、在自己麾下指挥巡洋舰分队的斯普鲁恩斯少将接任TF16的司令官。由于斯普鲁恩斯并非航空兵出身，开战以来虽然一直跟随企业号航母编队作战，但还从未指挥过航母，尼米兹一时也很是为难（一开始尼米兹考虑的人选是在珊瑚海海战中指挥列克星顿号航母特遣舰队的奥伯瑞·菲奇少将）。不过撇开经验和资历的问题不谈，因为斯普鲁恩斯数月以来一直跟随企业号编队南征北战，对TF16的情况比较熟悉，这一点上也许要胜过临时调派“外人”来指挥。最终在TF16出港前的最后一天、眼见哈尔西确实已无望出阵尼米兹才勉强同意斯普鲁恩斯接任。由于TF17指挥官弗莱彻少将的资历更深（虽然同为少将，但弗莱彻晋升较斯普鲁恩斯要早），而且弗莱彻从1941年底就开始指挥航母编队，不久前的5月份又刚刚参加过珊瑚海海战，对航母作战更有经验，因此尼米兹在哈尔西缺阵的情况下任命弗莱彻为最高指挥官统一指挥TF16、TF17两个航母编队，弗莱彻对斯普鲁恩斯拥有“战术指挥权”——但是由于斯普鲁恩斯在日后声名鹊起而弗莱彻在1943年后淡出一线，战后很多人（甚至包括对斯普鲁恩斯倍加器重的尼米兹）都拒不承认在中途岛一役中弗莱彻是斯普鲁恩斯的上级，不过为人谦和的斯普鲁恩斯本人则从来没有否认过这一点。
由于美军在当时没有将航母集中使用、而是坚持“不把鸡蛋放在一个篮子里”的单航母特遣舰队（这与日军机动部队集中使用航母的做法大相径庭），因此TF16和TF17在6月4日当天的作战中始终保持一定距离、并且是分开进行航空作业的。弗莱彻基本只在重大事项上对斯普鲁恩斯进行指示和干预，如4日早6时向斯普鲁恩斯转发了中途岛侦察机的敌情报告（约240°、175海里，2艘航母），并指示斯普鲁恩斯一待时机成熟即以TF16的全部兵力先行组织攻击，斯普鲁恩斯用了一个小时缩小打击距离后，按照弗莱彻的指示在7时发出了美军当天的第一攻击波。如前所述，由于战后许多史学家不承认弗莱彻对斯普鲁恩斯的指挥权，他们在著作中一方面盛赞斯普鲁恩斯在当天早上的大胆决策果断出击，另一方面又无端指责当时没有立即行动的弗莱彻过于谨小慎微。这对弗莱彻而言实属不白之冤，斯普鲁恩斯的“大胆决策”其实是遵照他的指示，而TF17之所以没有立即行动是因为尼米兹在战前据情报判断日军的4~5艘航母会分成两个相距较远的航母群行动（其实是美军对日军战术的误读），因此在中途岛的侦察机只发现了“2艘航母”（实际上也是侦察报告不准确）的情况下弗莱彻不得不时时提防可能存在的第二群航母，一直等到08:38实在没有等到发现“第二群航母”的侦察报告，弗莱彻才派出约克城号的攻击波、而且还是留下了一个中队的轰炸机以防不测，作为上级的弗莱彻与斯普鲁恩斯所处的立场是不同的。
在4日10:20时分美军轰炸机接连击中3艘日本航母致其瘫痪之后，约克城号也被日军侦察机定位，并在12:00遭飞龙号舰爆机命中3弹，受损严重，弗莱彻不得不将指挥部转移至下属巡洋舰分队的旗舰阿斯托利亚号，同时命令斯普鲁恩斯的TF16尽快向TF17靠拢和增派巡逻战斗机，为受伤的约克城号提供保护。但由于各种原因斯普鲁恩斯在数小时内一直没能向TF17靠拢，派往TF17上空的巡逻战斗机也只有区区几架，虽然斯普鲁恩斯还是抽出了2艘巡洋舰、2艘驱逐舰前去提供援手，约克城号仍然在14:40再遭飞龙号舰攻命中2枚鱼雷并彻底失去动力，后来斯普鲁恩斯也为此事（未能及时提供所需的支援）向弗莱彻表示抱歉。而斯普鲁恩斯更大的错误在于他在14:00左右还向远在珍珠港的尼米兹错误地发报称“据信4艘日本航母已全部遭到巨大破坏”，直到约克城号第二次中弹才让已经要提前庆祝胜利中的TF16上下幡然醒悟还有漏网之鱼。由于抱着这种过度乐观的心态，TF16在当天午后既没有组织航空侦察也迟迟没有准备第二次出击，险些导致飞龙号趁乱逃脱。最后还是弗莱彻之前派出的侦察机误打误撞在下午发现了飞龙号的踪迹（和提前庆祝胜利的TF16不同，约克城号上的弗莱彻始终在警惕未被发现的“第二群航母”，因此在上午攻击得手后又再度派出了搜索机），TF16才得以赶在黄昏前发出攻击波给予飞龙号致命一击，这不得不说是斯普鲁恩斯在中途岛海战中的一个低级失误。
由于约克城号遭到重创被迫弃舰，弗莱彻紧急转移旗舰之后已经很难全盘指挥整个舰队，故而在4日当晚当斯普鲁恩斯征询下一步行动指令时弗莱彻回复“没有指示，将追随你的行动”，实际上是将舰队指挥权移交给斯普鲁恩斯。从弗莱彻手中接过指挥权之后，斯普鲁恩斯在当晚决定全队向东撤退，避免与日军进行夜战，从而使南云等人通过夜战翻盘的希望落空。斯普鲁恩斯的这一决策无疑意义重大，不过部分也要归功于尼米兹在战前作出的必须遵循“谨慎的冒险”原则、注意保存航母的指示。
此后5-7日，斯普鲁恩斯独立指挥了中途岛海战的收尾阶段。5日由于中途岛侦察机和潜水艇部队发送了一堆含糊不清的报告，导致TF16未能及时追击撤退中的南云机动部队，直到下午斯普鲁恩斯才得以派出攻击波并于傍晚轰炸了落单的谷风号驱逐舰，但一无所获；6日斯普鲁恩斯率队继续向西追击，击沉正从中途岛近海逃离的三隈号重巡洋舰、重伤伴行的最上号重巡洋舰和2艘驱逐舰；6日晚间，鉴于舰队燃油已经紧张，同时继续追击就将进入威克岛日机的制空圈，斯普鲁恩斯再次决定反转东撤，从而无意中躲开了正在威克岛附近的山本“主力舰队”的战列舰，使得山本引诱美军追击后以战列舰消灭之的计划也落空了。这是斯普鲁恩斯的另一个重要决策，不过“绝不进入威克岛日机制空圈”其实也是尼米兹等人在战前就定下的方针，平心而论不应归功于一人。弗莱彻则率领TF17其他舰只重返战场试图抢救重伤的约克城号，但不走运的约克城号却在7日拖曳回航过程中遭到日本潜艇偷袭而沉没，这让弗莱彻又无故背上了“抢救不力损失一艘航母”的罪名。
由于斯普鲁恩斯在中途岛一战之后一举成名，先是成为尼米兹的参谋长并得到尼米兹的器重，1943年后又出任第五舰队司令并策划了中太平洋大反攻，指挥了登陆吉尔伯特-马绍尔群岛、空袭特鲁克环礁和帕劳群岛、攻占马里亚纳群岛、菲律宾海海战以及硫磺岛、冲绳战役，在对日战争中可谓功勋卓著。战后斯普鲁恩斯升四星上将，一度接替尼米兹任太平洋舰队司令，随后又出任海军战争学院院长，加上他出众的人格魅力和堪称完美的私德，这一切使得斯普鲁恩斯在战后的历史学家那里得到了高度赞誉，但有的时候是被过度神化了。相比之下弗莱彻的命运则比较坎坷，他在中途岛战役后荣升中将，在瓜岛战役初期一度担当统筹指挥3个航母特遣舰队的重任，在瓜岛登陆和东所罗门群岛海战中也出力甚多，但却因种种原因而受到来自海军内部不公正的批评并在1942年9月被调离一线，此后基本在战事稀少的北太平洋战区度过二战的剩余时光，直到战后安然退役，没得到更多建功立业的机会，也没有被当时的媒体舆论所关注。更糟糕的是战后的史学家们不但不承认他在太平洋战争前期的贡献，反而对他的许多决策大加批评，甚至将美军在战争初期遇到的若干重大失利归咎于弗莱彻，他在中途岛战役中的功劳也被不公正地归功于他人。实际上弗莱彻在中途岛的表现要比斯普鲁恩斯更胜一筹，由于缺乏指挥航母的经验和统御下属的权威，斯普鲁恩斯在当天早上指挥的航空作战其实问题百出，甚至有部分下属（主要是大黄蜂号航空大队）根本没有服从他的指挥，险些造成局势崩溃，最后能够大获全胜很大程度上应归结于飞行员的个人努力以及运气，这可能是斯普鲁恩斯尽管在战后被塑造成中途岛一战成名的常胜将军，但他本人却始终不愿意过多谈及自己的这场成名之战的原因之一（斯普鲁恩斯极有可能对当天上午TF16的乱局了解更多更惊人的内幕，但由于各种原因他至死也没有吐露半分，这大概也是他不愿多谈中途岛的心结所在，故此只能留给后人在证据不充分的情况下进行猜测和推理了）。此外，面对世人纷至沓来的赞誉，斯普鲁恩斯也一直强调弗莱彻在当天是自己上级、努力维护了弗莱彻的名誉。即使如此弗莱彻也依然没有得到原谅，史学家们不仅否认他身为美军最高指挥官的地位，而且还无端指责他在中途岛优柔寡断、并怪罪他损失了约克城号，尽管弗莱彻在中途岛海战中可谓兢兢业业，他指挥的约克城号的航空作战其实相当出色，但却被历史学家们无视了。
