占地面积为约61.5万平方米。
广州南站主要结构部分共分为四层：
车站构架按自下至上可分为地下一层(地铁站、停车场)、地上一层(进出站层、购票层)、地上二层(高架站台层、东落客平台)和地上三层(高架候车层、西落客平台)共四层，最多可容纳5300人同时候车。
地上三层
功能:取票、改签、落客、进站、安检、候车
地上三层是高架候车层，自东向西为1~28检票口，1、28为独立检票口，A2和3A、A4和5A共用检票口，B3和2B、B5和4B共用检票口，往后类推，其候车面积71722平方米、商业夹层面积14694平方米;
5号人工售票厅可办理车票改签手续，东西两端皆放置自动取票机，南广、贵广方向的列车不支持刷用身份证，旅客须先换取纸质车票才能检票上车;
是进站层，打的、驾车前来的旅客可由此进站、安检、候车;
该层西平台为落客平台，只落不上，且车辆停留时间不能超过3分钟。
地上二层
功能:上车、下车、换乘、落客、进站
1号站台(第1站台面)、15号站台(第28站台面)为侧式站台，2号站台(第2、3站台面)~14号站台(第26、27站台面)为岛式站台;
自东向西依次为武广下行车场、广深港车场、武广上行车场、广珠城轨车场、贵广线车场、南广线车场，设站台15座、到发线28条，并预留广佛肇城际轨道的引入条件;
南端支持便捷换乘，持联程火车票的旅客可由此层返回三楼候车室，换乘下一趟列车，可节约大量时间;
是进站层，打的、驾车前来的旅客可由此进站，进站后需乘坐电梯到三楼安检、候车;
该层东平台为落客平台，只落不上，且车辆停留时间不能超过3分钟。
地上一层
功能:购票、取票、改签、进站、出站、公交、的士、接亲友
地上一层是进站层，15~28(含A、B)检票口离西进站口更近，1~14检票口(无论A、B)离东进站口更近，根据车票右上角标示的检票口选择相应进站口进站可节约时间，进站后乘坐电梯到三楼安检、候车;
是购票层，具有三条拱形通道(南、中、北)，南北两侧通道设自动售(取)票机，东广场、西广场设人工售票厅;
是出站层，出站口位于中间拱形通道，往西可达公交站台(西广场)，往东可达汽车站(东广场地下一层);
公交站:位于西广场，26条线路(含夜61、夜79、夜102三路夜班车)可达南国奥园、番禺长隆欢乐世界、广州大学城、中山八路总站(夜班车)等地。夜班车运营时间为22:00至1:00，其余线路则为6:30~21:20或8:00~21:20。
地下一层
功能:地铁、汽车、停车
地铁站:车站色系为灰黄色，有13个通道通往一层，服务时间为05:55~23:35。已开通广州地铁2号线、广州地铁7号线，规划中的线路有佛山地铁2号线、广州地铁22号线(南站快线)2、7号线各设有1个侧式站台、1个公用岛式站台，有平行、通道两种换乘方式。
汽车站:设广州南汽车客运站，内有开往深圳、东莞、中山、珠海等广州周边多地的汽车。
出租车:分别有来自番禺、佛山及广州三个方向的出租车按运行线路排队等候。
停车场:南、北地下停车场入口位于主楼的南北辅道，分为南一、南二、北一、北二四个停车场。南一、南二地下停车场互通，北一、北二地下停车场互通，南北地下停车场中间被地铁2号线截断，不能互通。周边新建东、西停车场，东停车场位于石兴大道南与南站北路交界处北侧，西停车场位于石山大道南与南站南路交界处西侧。网约车须在东、西停车场停靠候客。
