由于在第一次世界大战中遭受了巨大伤亡，美国在20年代开始奉行孤立主义，决心不再参与任何在欧洲发生的军事冲突。当时的孤立主义趋势还导致了严格的关税制度的引入，这被认为是后来大萧条的一个重要诱因。二战爆发后，美国逐渐倾向于盟国，并在1941年日本偷袭珍珠港后完全放弃了这项国策。
美国在第二次世界大战前长期奉行的不与欧洲大国结盟、不承担任何义务的外交政策。美国独立初期，首先考虑发展本国的经济和军事实力，把活动主要集中在美洲大陆，在对外关系中避免卷入欧洲的政治和军事冲突，不承担国际社会的政治、军事义务，不与外国、特别是不与欧洲大国结盟。早期外交上的孤立主义对保护刚建国的美国的国家利益有一定历史作用，曾对美国对外政策产生深刻的影响。第二次世界大战后，孤立主义已被美国的全球战略所取代。近年来美国经济不景气，国内问题成堆，部分人中孤立主义情绪又有抬头。孤立主义的基本主张之一是单边主义。在历史上，这一主张要求避免对其他国家承担长期的政治义务，以保持美国外交政策上的绝对的“选择自由”。孤立主义者认为，单边主义是一种在对外关系上的独立政策，它使美国避免受制于其他强国，从而能在任何时候都按美国自身利益行事。从这一主张出发，孤立主义者担心卷入欧洲争端会使美国陷入与英法等欧洲强国事实上的结盟，从而难以保持美国在行动上的完全自由。而在亚洲，情况则不同。在那里，没有一个国家强大到足以制约美国，使它背离单边主义的原则。在20世纪30年代，单边主义表现为反对罗斯福政府同英国、法国结盟的政策。孤立主义者反对卷入欧洲战争，认为战争意味着同英法事实上的结盟，从而引起实质性的长期的卷入欧洲事务。与此相反，30年代的孤立主义者认为，一场亚洲战争是同日本作战。由于日本是亚洲唯一的强国，因此即使卷入战争，美国也完全可以独立行事而不致使它的战时或战后的政策受制于强大的盟国。用30年代孤立主义代表人物、共和党参议员塔夫脱的话来说，“卷入太平洋战争并非像卷入欧洲战争那样危险”。
孤立主义是美国外交传统也是美国单边主义外交政策的基础。虽然20世纪下半叶多边主义主导着美国的外交政策，但是以孤立主义为基础的单边主义依然时隐时现。
