佐助在去找自己的哥哥鼬之前先挑战大蛇丸，因为大蛇丸要占据佐助的身体，并且使用了他的转身之术，创造出异空间，但是在佐助的写轮眼前是无效的，被佐助反侵蚀。但大蛇丸并未死掉，只是被佐助吸收了，只要有咒印在，大蛇丸随时可以重生。在面对强大的鼬时，自己竭尽全力仍然不能战胜他，最后压制大蛇丸的力量也用尽了，大蛇丸使用八岐之术想要打败鼬，再次占据佐助，但被鼬的须佐手中的十拳剑封印在幻术之中，鼬在死前将自己的瞳里全部给了佐助，自己死去了（悲情人物，后来佐助得知鼬的实情悲痛欲绝）。
此事过后，在兜吸收大蛇丸的蜕下的皮的残存能力后，使用秽土转生，将晓组织的成员和很多历代名将和影们复活，参与忍界大战，但复活的鼬被藏在鸣人体内的乌鸦重新唤醒（乌鸦的眼睛是止水的，拥有别天神的幻术），宇智波鼬寻找兜，期间遇到佐助，和佐助一起打鼬并使用伊邪那美幻术抑制住了兜，阻止了秽土转生。随后大蛇丸再次被用咒印复活，吸走了兜身上的力量。复活的大蛇丸随后没有再找佐助的麻烦，并和他一起到木叶寻找真正的真相 ，并且解开了之前的尸鬼封尽，取回自己双手，并复活了4代火影，询问初代火影关于宇智波一族的事情。
