质量风险管理 在制药业的应用
提纲
基本原理和概念
背景
原理和概念
应用范围
应用实例
无菌保证体系
质量管理体系（质量回顾、偏差、CAPA、变更）
生产计划
厂房和环境
供应商审计计划
质量风险管理历程和背景
历程
2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法
2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成
2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件
背景
社会对药品安全有效的质量要求不断提高
药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加
药监部门拥有的资源有限
政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念
工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式
历程和背景
ICH（国际人用药品注册技术协调会议）
国际药品监管和工业的协调沟通机制
六个主要成员：欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究和药厂协会(PHRMA)
ICH近年颁布的文件，如Q8药品开发；Q9质量风险管理和Q10药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化
历程和背景
传统的欧盟药品审批和符合性监管（GLP，GCP，GMP）指导思想：强调符合法规和技术指南
指南体现的新指导思想：
倡导以科学和风险管理为基础的依法管理方法
突出质量源于设计的理念,鼓励企业在药物开发过程中通过采用科学方法和质量风险管理方法深入研究药品及其生产工艺以确定工艺设计范围、质量标准和质量控制策略；
建议企业建立涵盖药品整个生命周期的，应用GMP规范、Q8药品开发、Q9质量风险管理概念的药品质量体系Q10，从而保证实现药品设计规定的质量。
这些指南并非在现有法规之外提出新的强制要求。但对应用并符合上述指南所研发的产品的注册审批和生产监管，监管部门也应采用以科学和风险管理为基础的依法管理方法，以灵活处理审批和监督检查中的具体问题
ICHQ9质量风险管理
以科学为基础的系统而公开的决策方法
范围：供工业界和监管部门应用
以保护公众利益为根本目的
安全、有效、可获得性
以科学为基础
资源投入与风险级别相适应
通过公开透明的决策过程建立信任
质量风险管理的基本概念
质量风险
指质量危害出现的可能性和严重性的结合
质量风险管理
在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程
质量风险管理的基本流程
重要环节－风险评估
风险识别指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果
风险分析是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。
风险评价是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。
重要环节－风险控制
风险控制将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：
质量风险是否在可接受水平之上？
可采取什么措施来降低或消除质量风险？
在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？
在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？
风险降低系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。
重要环节－风险回顾
风险回顾评审对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程
质量风险管理工具
非正式工具－以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如：
质量审计
投诉处理
产品质量趋势分析
偏差处理，CAPA
正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理
FailureModeEffectsAnalysis
FMEA（缺陷模式效应分析）
通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果
降低风险的方法针对各种缺陷模式
FMEA依赖对生产过程的深入了解
FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化
FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来
质量风险管理的应用范围
涵盖药品生命周期的全过程
质量管理体系
文件
培训
质量缺陷
产品质量回顾
变更控制
持续改进/CAPA
监管
研发
设备和设施
物料管理
生产及其计划
实验室管理和稳定性研究
包装材料和标签
应用实例
无菌保证体系
质量管理体系（质量回顾、偏差、CAPA、变更）
生产计划
厂房和环境
供应商审计计划
质量保证体系之无菌保证体系
无菌保证体系的两大构成部分（潜在风险）
无菌保证工艺
质量管理体系
无菌保证体系分解图 无菌保证缺陷的模式和原因
F0、污染菌与无菌保证值的关系
SAL＝F0/D–lgN0
SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数
F0:灭菌工艺的标准灭菌时间
D：121度下污染菌的耐热参数
No：灭菌开始前的污染菌数
灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系
实际问题
复方氨基酸注射液
无菌保证风险管理
灭菌工艺的风险评估
灭菌工艺121℃，F0值12(8-16)
风险因素：灭菌程序的F0值偏低、二次污染
缺陷后果：灭菌不彻底
措施：优良的灭菌设备，充分的验证，严格的日常管理和维护
水循环喷淋式灭菌釜，热均匀性好，防止二次污染
验证热穿透标准8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤16
温度探头每3个月校验一次，每年再验证热穿透
微生物挑战试验体现最差条件
每天监测灭菌冷却水
每3个月热交换器检漏
水循环喷淋灭菌柜
灭菌工艺的风险评估
质量风险评价
灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12
微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量≤1000CFU/瓶，且污染菌在产品中D值≤1分钟时，无菌保证水平≤10-6
不会发生二次污染
风险水平：可以接受
灭菌前微生物控制 －原料和内包材的风险评估
缺陷模式
微生物质量失控
后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控
缺陷的原因
供应商质量保证不完善－污染不均匀
常规取样检验不能保证发现缺陷
原料和内包材的风险评估
管理措施
采购标准控制原辅料微生物限度
供应商均按SOP规定经过严格筛选和检验
每批检查微生物含量，严格管理仓储条件
输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染
对有微生物缺陷史的供应商采取针对性的措施
风险水平：通过年度质量回顾数据证明
灭菌前各工序风险评估
缺陷模式：灭菌前微生物失控
后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底
原因：
设备清洁、消毒不当
包装容器清洗不当
生产环境和操作人员引入
关键设备偏差
残留微生物在适宜的条件下繁殖
生产安排不恰当
灭菌前各工序风险评估
管理措施－监控
制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准
经验证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检验方法
SOP保证样品的代表性
进行年度样品结果回顾以反映整体状况
灭菌前各工序风险评估
管理措施（设备清洁）
设备的状态管理（计算机管理，人工管理）
经验证的CIP和SIP程序
控制关键清洁参数和步骤：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等
SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期
灭菌前各工序风险评估
管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）
洁净区的动态监控
备料和配液为C级
灌装为C级背景下的局部A级
压盖为C级
A级下连续微粒监测，C级区每周监测
HVAC系统由计算机控制的恒风量送风
每年2次DOP测试
计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会
灭菌前各工序风险评估
管理措施（工艺和关键设备偏差）
控制各步骤的时限
选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证
发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品
SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。
洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。
规定洗瓶水过滤器最长使用时间
实例：生产安排不恰当
2007年某肠内营养乳剂产品
批量：5000L
灭菌柜次：10次
配制到最后柜次开始时限为18小时
等待灭菌时存放温度20℃以下
偏差现象
第9、第10柜产品出现絮凝
实例：生产安排不恰当
偏差调查：实验室、生产过程、生产安排
发现嗜冷微生物大量繁殖
当天第2批，两批间只进行批间淋洗
结论：
原料中偶染嗜冷微生物
已在上批产品中一定程度繁殖，批间淋洗不足以消除污染
在本批产品中极度繁殖，使产品性状改变
实例：生产安排不恰当
风险评估
原料来自天然物，偶然的微生物污染很难避免和控制
批量过大，每天2批的生产安排不恰当
措施
每天生产一批，完成后作彻底清洁
未来考虑增加UHT设备，在线灭菌配制好的药液
风险回顾：无类似偏差发生
灭菌前各工序风险评估
风险评价
对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制
生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好
关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差
根据实践针对性地制定、修订相关SOP
灭菌前各工序风险可以接受
灭菌工序的风险评估
缺陷模式
灭菌不完全或过度灭菌
二次污染
已灭菌产品和未灭菌产品混淆
后果：达不到无菌保证的要求
原因
记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真
热交换器泄漏，导致热传递介质染菌
管理不当
灭菌工序的风险评估
管理措施
启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。
灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。
每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。
灭菌工序的风险评估
管理措施（防止混淆）
整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离
采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。
待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。
在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。
灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。
严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险。
灭菌工序的风险评估
风险评价
从未发生已灭菌产品与未灭菌产品的混淆事件。
从未出现灭菌过程的F0值低于内控限度。
灭菌冷却水的微生物检测和热交换器的泄漏试验结果表明，没有发生热交换器的泄漏事件。
风险水平评级：可以接受。
灯检与包装工序风险评估
缺陷模式：存在极少密封破坏的产品
后果：个别产品污染微生物
原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧烈变温等
灯检与包装工序风险评估
管理措施
对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除
产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除
灯检工经培训考核。灯检工定期接受视力检查。
灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休息10分钟
灯检合格的产品均采用泡塑材料和外纸箱进行保护。外包装通过严格的跌落试验，确保其对产品的保护作用。
灯检与包装工序风险评估
风险评估
已最大限度地避免有密封缺陷的产品被放行上市。
市场投诉率可以接受
风险可以接受
产品密封系统的风险评估
缺陷模式
产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性
后果：产品无菌得不到保证
原因：包装密封材料和密封方法设计不合理
产品密封系统的风险评估
管理措施
胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。
抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。
符合国际标准的胶塞－瓶口密封系统设计
在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。
密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针剂协会（PDA）和美国USP有关专论的要求
风险评估：可以接受
生产过程微生物质量监控
缺陷模式－质量监控失败
样品缺乏代表性
检测结果不科学
后果
造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的假象。
产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市
生产过程微生物质量监控
原因
检测方法不科学
取样方案不科学，使得样品不具有代表性
管理措施
在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验
所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证
生产过程微生物学质量监控
风险评估
检验方法均经过验证，取样方案可确保样品的代表性
风险水平评级：可以接受
管理和操作人员的风险评估
缺陷模式：各种人为差错（有章不循）
后果：各种偏差
原因：培训，经验，责任心，工作强度
管理措施
严格的招聘制度和多层次的培训计划。
20年来符合国际先进GMP的无菌药品生产实际经验。生产质量系统员工队伍非常稳定
对关键作业实行双重复核机制。
足够的人员？
风险评估：可以接受
质量评价程序的风险评估
缺陷模式：遗漏关键控制点
后果
对所出现的偏差不能进行正确的判断和处理。
无菌质量不合格的产品被错误地评判为合格产品而放行上市
原因
缺乏科学合理的质量评价程序。
对偏差的处理程序和组织架构欠缺科学合理性
质量评价程序的风险评估
管理措施
严格的质量评价程序：批生产记录、中间控制记录、质量检验记录必须经相应的负责人审核。在此基础之上，QA质量评价员、质量管理室主任对批生产、中控和检验记录进行双重审核。
设计了科学合理的批评价记录表
质量评价人员有足够的资质和经验
产品质量回顾PQR
质量风险管理的形式之一
通过年度质量回顾评估产品质量风险水平是否可接受，是否需要特定的CAPA
生产企业专人撰写，企业QP和MT批准，上级QM批准
产品质量回顾报告
主要内容
生产情况统计
质量综述
原料和包装材料：各物料接受、放行和使用情况；供应商变更、重大偏差；供应风险评估
关键中间控制IPC和成品检验结果统计
灭菌前微生物计数结果统计－专题报告
灭菌前微生物耐热性测试
无菌检查结果统计－专题报告，OOS调查报告
产品质量回顾报告
质量综述－IPC和成品检验结果统计
各项理化检验结果统计
趋势分析
与上年度数据比较，结论
报废批次及偏差综述
偏差综述报告，偏差调查报告
工艺和检验方法变更
药品补充申请
上市后稳定性试验（On-goingstabilitystudy)
稳定性试验计划和批号情况，阶段性结果及趋势
质量相关投诉、退货和召回统计及分析
产品质量回顾报告
质量综述
上年度纠正措施落实情况及效果评估
对新获上市许可证的特别承诺落实情况
验证
关键工艺和设备再验证情况
公用工程和关键介质情况
空调净化系统及环境监控结果统计和趋势分析
总体质量风险评估、CAPA建议、结论
报告分发名单
偏差管理－质量风险管理的应用
偏差管理基本流程
偏差管理－质量风险管理的应用
微生物偏差调查报告
原因调查
污染原因分析
产品质量风险评估与放行
纠偏措施
实例：无菌过滤前微生物超标
原因调查
生产环境（原料准备区、配制区）有无异常（维修、温湿度、压差、消毒、监控数据）
设备（称量用容器的清洁和灭菌、配制设备的消毒，消毒液配制过程和效期）
人员和防护（手套）
生产过程（原料准备、配制的细节）
样品代表性（取样容器及准备、取样过程）
检验过程（培养基准备、检验、培养、读数、鉴别、复检对照、检验环境）
原料（配制用水和原料含菌量）
配制过程验证、取样瓶密封完整性验证
实例：无菌过滤前微生物超标
污染原因分析
来源于原料的概率较高
产品质量风险评估
过滤膜完整性
过滤膜微生物截留量估算
产品无菌检查和细菌内毒素检查
纠偏措施
变更控制
基本流程
工艺变更中的质量风险管理
变更：某氨基酸注射液灭菌程序由旋转灭菌变为不旋转灭菌，F0范围不变
变更理由：清洁生产的建议，可降低破损率，延长设备使用寿命
微生物主管风险评估
缺陷模式为灭菌不彻底
原因为热穿透不均匀
建议措施：通过验证保证产品的F0符合标准
工艺变更中的质量风险管理
质量总监意见：值得开展验证，为非注册变更
验证经理
设计了完整的热穿透验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格
实施了验证，结论250ml规格能符合8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12，但500ml规格超出此范围
微生物主管：确认验证结果，250ml规格质量风险不增加，500ml规格风险增加
质量总监：批准250ml规格实施不旋转灭菌，否决500ml规格的申请
生产及其计划变更
氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时
微生物风险分析
氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时
验证
对变更后工艺所带来风险的受控程度，应通过验证和历史数据回顾的方法加以确认。
由于预期风险受控程度高，故采用生产时同步验证的方法，对灭菌前药液中的含菌量进行检测
监控灌封间层流台
年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾
质量风险管理指导纠正和预防措施
质量风险管理指导纠正和预防措施
偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。
原因和污染途径：
包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌
使用方式：塑料袋进C级区；C、B级缓冲室内取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入B级更衣室
风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢
质量风险管理指导纠正和预防措施
纠正（Correction）
更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面
评估手套和环境监控结果－偶有检出
增加紫外线照射复合袋表面25分钟/面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面5分钟
评估手套和环境监控结果－恢复正常
纠偏措施（CorrectiveAction)
使用进口多层密封包装无菌手套
验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果
预防措施（PreventiveAction）
药品监管应用质量风险管理
有针对性地制定检查方案
SMF
PQR
有重点地实施检查
偏差处理报告
变更控制
验证
运用质量风险管理概念分析判断具体问题
科学为基础，不一刀切
厂房设施和设备
为什么无菌灌装工艺要在B级背景下的A级环境内进行？
为什么欧盟规定无菌灌装产品的压盖要在无菌条件或A级送风的条件下完成？
为什么在欧盟最终灭菌产品的灌装环境逐渐不采用单向流，而仅采用C级？
无菌灌装产品的质量风险
无菌保证水平
灌装容器数不低于3000，结果应当是没有微生物生长（WHO1992)
95%置信限下，污染概率小于0.1%（欧盟1997，2003）
灌装容器数5000以下时，结果应当是没有微生物生长（美国FDA，欧盟2008）
无菌保证取决于
包装材料和生产设备的灭菌（污染概率10-6)
药液除菌过滤（微生物截留率107/cm2）
无菌生产环境
无菌操作人员、无菌灌装工艺布局及过程
生产环境和无菌操作是造成高污染率的关键因素
无菌灌装药品生产环境特殊性
特殊的风险因素，决定了特殊的环境要求
创造、维持无菌生产环境，并有效屏蔽人员活动产生的污染
环境洁净标准和HVAC系统设计都以此为目标
国际上无菌制剂洁净度要求的演变
WHOGMP1992（静态）
WHOGMP2002
WHOGMP1992
层流系统应均匀送风，水平风速约0.45m/s，垂直风速约0.3m/s，但具体数值应据设备类型而定。
为达到B、C和D级区的要求，每一房间的换气次数一般应不低于20次/小时，而且应有良好的气流型式和合适的过滤器(高效空气粒子过滤器)。
最终灭菌注射剂的灌装应在C级背景环境局部层流A级条件下进行。
非最终灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的A级/B级背景，或B级/C级背景进行处理和灌装。Aftersterilefiltration,theproductmustbehandledanddispensedintocontainersunderasepticconditionsinagradeAorBareawithagradeBorCbackgroundrespectively.
WHOGMP2002（动态）
WHOGMP最新更新（动态）
WHOGMP最新
层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.4520％m/s(指导值)
B级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境
为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室通常至少每小时换气20次，气流形式良好，并配有合适的高效过滤器。
无菌制备的产品的处理和灌装以及对外暴露的无菌设备的处理，应在B级区内局部A级条件下进行。
欧盟GMP（1997,2003)
空气微粒标准与WHOGMP相同2002，但2003版增加了A级区空气微粒连续监控的要求
欧盟GMP（1997,2003)
层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.4520％m/s(指导值)
B级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境
为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。A,B,C区应配有合适终端过滤器，如高效过滤器。
2003版比1997版增加了A级区连续空气微粒监测的要求，并建议对B级区也进行连续监测。
FDA无菌生产指南2004
FDA2004
无菌操作区为ISO5
与无菌操作区直接相邻的环境至少为ISO7。（等同于动态的B级）
趋势
B级区污染风险太高－否定了B级环境动态下能实现无菌，进行无菌操作的概念
对无菌操作的保护的要求越来越强化
动态标准、监控取代静态标准
充分认识到：非最终灭菌产品的无菌保证很大程度上取决于无菌操作区污染微生物的概率，而该概率受其外围环境微生物污染状况的影响。
未完成压盖的产品，其密封是不完整的。
对最终灭菌产品的环境要求弱化
欧洲制袋/灌装连续化，暴露时间很短，A级条件为过度保护
结论
欧美对核心区的标准和监控要求基本相同，WHO的标准略低。
良好的外围环境对保证核心区低污染概率有重要意义，从而对降低产品污染风险有重要意义。
实际检查中，欧盟不很关注是否达到静态标准
物料管理中的应用
欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评估方式，确定审计计划
政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式
目的：减少资源浪费
限于政府检查资源，要求QP代替政府评估原料供应商的GMP状态，签署
QPDeclaration
年度原料供应商GMP评估表
年度原料供应商GMP评估表（续）
总结
质量风险管理
欧美药品质量保证、科学监管的基石之一
以保护公众利益为根本目的
达到质量期望和成本的合理平衡
降低风险的措施落实到每个环节
