克拉丽丝是联邦调查局的见习特工。她所在的城市发生了一系列的命案，凶手是一名专剥女性的皮的变态杀人犯“野牛比尔”，迄今为止，受害的女性已达5人。克拉丽丝的任务是去一所戒备森严的监狱访问精神病专家汉尼拔博士，同他进行面对面的交谈，以此获取罪犯的心理行为资料来帮助破案。
汉尼拔被关在地牢里，他是一位智商极高、思维敏捷但高度变态的中年男子，并且是个食人狂魔，他要求克拉丽丝说出个人经历供自己分析以换取他的协助。虽然克拉丽丝的思维能力完全不是博士的对手，但她却表现出了值得称赞的勇气和诚挚。不久，警方又发现了一具女尸。根据验尸分析：凶手使受害人活了3天，死前没有强暴或虐待的迹象，凶手喜欢身材较胖的女子，常常把她们饿得皮肤松弛之后才杀死。克拉丽丝又发现了两个新的线索：其一，死者背部被剥去了两块菱形的皮；其二，死者喉咙里有个小手指大的虫茧。据昆虫专家分析，这是源于亚洲的一种蛾，被称为“地狱昆虫”。
又有一位女子被绑架了，这一次是参议员的女儿。克拉丽丝向博士求助，博士仍对她进行心理分析，克拉丽斯说出童年的最痛苦的回忆是父亲去世后的一段日子，她寄住在办牧场的姨母家里，因为在一个清晨听到了羔羊惨遭杀害的尖叫而逃走，在孤儿院度过童年的余下时光。那个羔羊惨叫的噩梦也一直萦绕在她左右.......
博士提示克拉丽丝，蛾的特征是变，由虫变成蛹，又由蛹变成蛾，“野牛比尔”也想变，由于童年时遭到过继母的虐待，比尔产生了一种变态心理，他去过三家变性手术中心，但是遭到了拒绝……他们的谈话被主治医生奇顿窃听去，他想抢头功，于是对汉尼拔进行审讯，然而一无所获。后来博士被转移到另一家监狱。克拉丽丝闻讯赶来，经过一番询问，汉尼拔了解了克拉丽丝为什么总会听到羔羊的惨叫，可正当她要求博士说出凶手的名字时，奇顿带卫兵赶来把克拉丽丝架走了。不久，博士利用奇顿丢下的圆珠笔的金属丝打开了手镣，杀死了卫兵，逃之夭夭。克拉丽丝一个人继续寻找线索，逐渐把对象锁定在一个叫詹姆·伽姆的人身上，因为他曾在海关提过一箱来自苏里南的活毛虫，还去过变性中心。
克拉丽丝找到了“野牛比尔”的住处，她和凶手在阴森的地下室里发生了激烈较量，最后克拉丽丝击中了詹姆，救出了参议员的女儿。“野牛比尔”被击毙了，然而更危险的人物却又出现了。在庆功会上，克拉丽丝接到了汉尼拔博士的电话，电话挂断后，汉尼拔戴着墨镜，无声地进入人流，寻找他的猎物——奇顿去了。
