番禺建县之初，境域广阔。北隔洌江与中宿（今清远）相邻，东与博罗（今博罗、惠阳一带）相接，西与四会（今四会、鹤山一带）相连，南止于滨海之地，相当于现县境的十多倍。。东吴时期，今广东省境除广州辖下的4郡外，还包括荆州始兴郡和海南岛。217年（建安二十二年），步骘把交州州治从广信东迁番禺。264年（吴景帝永安七年），东吴为便于治理，又把南海、苍梧、郁林、高梁4个郡（今两广大部）从交州划出，另设广州，州治番禺，广州由此得名。西晋时，今广东省腹地属当时的广州，粤北属荆州，雷州半岛和海南岛属交州 。
自汉朝建安六年（201年）至清朝康熙二十五年（1686年）的近1500年间，先后析出增城、东官（东莞）、怀化、熙安、南海、从化、花县（今广州市花都区）等，并由这些县再析出龙门、香山（中山）、新安（宝安）、顺德、三水等县以及香港、澳门地区。在历史上番禺两度并入南海计有110年，三度成为南越、南汉、南明的小国之都，共148年。自1686年（清康熙二十五年）析地建花县后，至1921年广州建市的235年间境域基本没有变动。以当时县学宫（今广州农讲所）为中心，正北48里（华里）至花县界，正南35里至顺德县界，正东51.5里至增城县界，正西1.5里至南海县界，东北70.5里至从化县界，东南75里至东莞县界，西北2里及西南3.5里至南海县界。
1921年（民国10年）广州正式建市，捕属（广州市东半部）及河南街区划为市区。其后数年，近郊乡村相继划属广州市区。
1949年建国后，分数次将禺北、禺东（现白云区、天河区、黄埔区、萝岗区）一带划入广州市区。
1959年，原属中山县的大岗、万顷沙、南沙、黄阁、珠江农场划归番禺。
2005年4月28日，国务院批准（国函[2005]35号）同意设立广州市南沙区：将番禺区的南沙街道和万顷沙镇、横沥镇、黄阁镇，灵山镇部分区域，东涌镇部分区域共544.12平方公里划归南沙区管辖。
2012年12月1日零时，榄核镇、大岗镇、东涌镇正式划入南沙区管辖。
截至2013年，番禺区为海珠区以南，沙湾河以北及南部一部分，面积为530平方公里 10个街道办事处：市桥街道、桥南街道、东环街道、沙头街道、洛浦街道、大石街道、小谷围街道、钟村街道、石壁街道、大龙街道。
6个镇：南村镇、沙湾镇、石碁镇、石楼镇、新造镇、化龙镇。
