因为与阵容不匹配，再加上主教练不让上。2016年4月15日，周琦正式宣布参加2016年的NBA的选秀大会；6月24日，周琦在第二轮43顺位被休斯敦火箭队选中。2017年7月8日，周琦与火箭队签订了一份为期4年557万美元的合同，起始年薪约为81万美元。同时周琦也成为了继姚明之后第二位效力休斯敦球队的中国球员。
2017年10月22日，在火箭队107：91战胜达拉斯小牛队的比赛中，周琦替补出场7分钟，得到3篮板和1帽，完成个人NBA职业生涯首秀。11月2日，在火箭队119：97战胜纽约尼克斯队得比赛中，周琦替补登场4分钟，得到3分，完成个人在NBA赛场得首次得分。
11月6日，周琦登场5分钟得到4分1板，并完成NBA生涯首次扣篮。11月23日，在火箭队125：95战胜丹佛掘金队得比赛中，周琦代表火箭队出场12分钟，得到6分、2篮板、1助攻、1抢断和1盖帽，刷新个人NBA职业生涯单场得分新高。
