在科穆宁王朝后期，东罗马最主要的商业竞争对手是正在迅速崛起的威尼斯共和国。盘踞西西里岛的诺曼人首领罗贝尔·吉斯卡尔对巴尔干半岛及爱琴海岛屿虎视眈眈，而东罗马海军的军舰此时早已破败朽烂，因此只好与威尼斯共和国达成一笔交易：威尼斯人派出一支海上舰队对付诺曼人，东罗马则允许威尼斯商船自由地出入帝国境内所有港口，免去一切海关税收。在这样丰厚的条件下，威尼斯舰队于1085年在亚得里亚海击败了诺曼人。东罗马从此在军事上摆脱了诺曼人的威胁，但在经济上受到威尼斯的挟制。东罗马与威尼斯的同盟不仅使其国库失去了海关收入的绝大部分，而且帝国在商业方面的垄断地位也逐渐丧失，东罗马商人在东地中海地区开始让位于威尼斯、热那亚和比萨的商人。
出于上述原因，当诺曼人的威胁解除后，科穆宁王朝的皇帝曾几经努力，试图取缔威尼斯人的特权，但是其强大的海上势力使东罗马望而却步。1122年，约翰二世·科穆宁皇帝取消了威尼斯的特权，后者立即以强大的舰队劫掠爱琴海诸岛，并占领了科孚岛和克利法尼亚岛。从此，威尼斯人更肆无忌惮地在东罗马海域和君士坦丁堡城横冲直撞。在马尔马拉海和黑海的各主要港口，停泊着威尼斯的大批商船，在首都郊外的加拉塔和佩拉居住着无数威尼斯富商大贾，他们自恃财大气粗，耀武扬威，骄横无比，东罗马臣民对这些“拉丁人”无不恨之入骨。[9]
东罗马与威尼斯的第二个斗争回合发生在约翰二世的儿子曼努埃尔一世在位时期。虽然曼努埃尔一世是十字军的朋友，但双方都不能忘记他们互相革除了对方的教籍。为了压制威尼斯人的气焰，他把贸易特权授予热那亚、比萨等城市，试图以此牵制威尼斯人，两国关系为此更加紧张。1171年，在曼努埃尔一世的诏令下，东罗马全国发生了驱逐威尼斯人的行动，全部威尼斯侨民被逮捕，他们的货物和商船被没收。威尼斯舰队迅即入侵东罗马水域，占领了拉古萨和开俄斯，逼迫东罗马赔款求和。
东罗马对源源不断经过其领土的罗马天主教十字军的意图很持怀疑。11世纪和12世纪来自神圣罗马帝国的德意志人和来自西西里岛和意大利的诺曼人不断攻击帝国。亚历克修斯给予贸易专权的意大利城市国家尤其成为反西情绪的对象。他们成为“法兰克人”和“拉丁人”的代表。尤其威尼斯人特别受反感，尽管威尼斯的船只是帝国舰队的骨干。与此同时，突厥依然是一个威胁，1176年他们击败了曼纽尔。
科穆宁王朝的权力，原来是依靠地主贵族和威尼斯友谊的支持，但安德洛尼卡一世改变了策略，转而依靠那些憎恶威尼斯商业优势的君士坦丁堡居民和商人阶层。更坏的是，他残暴地削减贵族的力量，杀害无辜，建立了恐怖统治。安德罗尼库斯曾经试行改革，比如制止贿赂、整顿赋税、采取省长定薪制等等，但这些改革产生的良好效果都被他树立的敌人打消了。甚至当他由于害怕诺曼人的进攻而再度向威尼斯人请求缔结同盟的时候，威尼斯对他仍未释然于怀。
安德洛尼卡一世在1185年被民众暴动推翻，酷刑处死，暴尸街头。暴动的发动者、皇室的远亲伊萨克·安吉洛斯（伊萨克二世）即位，开始了安吉洛斯王朝短命的统治。伊萨克二世执政10年，对内虽然任命了一些有才干的官员，增加了税收，但却把搜刮来的钱用于扩建和翻修皇宫，以及搜集圣像和珍宝。他的对外政策搞得一塌糊涂，北方保加利亚人再度揭竿而起，神圣罗马皇帝腓特烈·巴巴罗萨领导的第三次十字军东征（目的是为了收复1187年被萨拉丁占领的耶路撒冷）也给拜占廷城乡造成极大祸害。1195年，伊萨克二世被亲兄弟阿列克修斯三世推翻，刺瞎双眼，投入监狱。
伊萨克二世的儿子小阿列克修斯在其父被废后侥幸逃出牢房，辗转流亡到神圣罗马帝国投奔其姐姐、士瓦本王后伊琳尼，随后又求助于教皇英诺森三世，请其协助复位。他向教皇发誓，一旦复位成功，他将使希腊教会归属于拉丁教会。这个计划与威尼斯的利益不谋而合。威尼斯总督恩里科·丹多洛迫使十字军接受苛刻条件，使其成为威尼斯诡计的驯服工具，将东征的矛头转向了威尼斯的竞争对手。
1202年，小阿列克修斯与十字军领导人签署了一项协议，十字军将进入君士坦丁堡，帮助伊萨克与阿列克修斯父子夺回皇位，事成之后，拜占廷将支付20万马克银币，向巴勒斯坦派出勤务部队，并承认教皇对东方教会的控制权[8]。
1211年，尼西亚帝国击败拉丁帝国和突厥人的联军，活捉了罗姆苏丹，一直把边界推进到安卡拉附近。向西则兼并了爱琴海上的好几个繁荣岛屿，并夺取了拉丁帝国的亚洲领土。不久，它还收复了在欧洲的土地，灭亡了伊庇鲁斯专制国和萨罗尼卡拉丁王国，北方与保加利亚接壤，西边直抵亚得里亚海。1259年，大贵族迈克尔·巴列奥略取代了拉斯卡利斯王朝。1261年，一支800人的尼西亚部队在希腊居民帮助下混进君士坦丁堡，兵不血刃地占领了这座城市，拉丁帝国末代皇帝鲍德温二世闻讯慌忙乘小船逃走。1261年8月15日，迈克尔举行了入城典礼，随后在圣索非亚大教堂加冕为罗马皇帝麦克八世，开始了巴列奥略王朝的统治。
迈克尔·巴列奥略虽然恢复了帝国，但巴列奥略王朝皇帝们的主要注意力集中在欧洲，而忘了他们在亚洲的敌人。早在13世纪初的时候，罗马人完全有能力清除突厥人这个未来的隐患，但是他们并没有预见潜在的威胁，而是任其发展，而后更是将凶猛剽悍的突厥人作为内战和对斯拉夫人作战的主力，使之发展更加迅速。东罗马帝国在小亚细亚的领土，约在其首都迁回君士坦丁堡的时候，就立即开始缩小了。突厥人的几种势力蚕食拜占庭帝国的领土，使它只剩下沿马尔马拉海的一条狭长地带。
在塞尔柱人的几股势力中，有一支乌古斯人的分支卡伊部落的成员奥斯曼人部落由于大蒙古帝国的哲别和速不台、以及绰儿马罕、拜柱、野里知吉带和阔里吉思的入侵而从其在罗姆苏丹国故土西迁，进入了小亚细亚最西部。1281年，奥斯曼·加齐成为这个部落的首领，该部落遂被称为“奥斯曼人”或“奥斯曼苏丹国”。1301年，在巴菲翁（Baphaeon）附近，奥斯曼帝国首次与东罗马帝国发生直接冲突。虽然在人数上处于劣势，但奥斯曼帝国军队的士气轻而易举地盖过了基督教徒的士气，他们将安德罗尼卡二世皇帝的军队打得大败。
这时他们幸存的主要原因是因为当时奥斯曼帝国内部分裂。当奥斯曼帝国站好阵脚后，除一些港口城市外，拜占庭帝国几乎所有的其他地方都被奥斯曼帝国占领了。东罗马帝国向西方求救，西方提出的条件是两个教会必须统一。巴列奥略王朝虽然颁布法律统一教会，但东罗马帝国的人民并不接受罗马天主教。一些西方的雇佣军来到帝国内，但西方大多数人宁可看着东罗马帝国灭亡。
1355年前后的东罗马帝国疆域
奥斯曼之子奥尔汉加齐把一批批骑马牧民改编为从突击队到正规骑兵和步兵的作战单元，并着手实施一个多方向的扩张计划：先向南、向东控制塞尔柱人的穆斯林诸国，把它们拉过来作为盟国，或者变成附庸国，或者干脆兼并他们。1359年，穆拉德一世继位，此后奥斯曼苏丹国使用武力向欧洲发动了主动进攻。在穆拉德即位后18个月内，就占领了整个色雷斯地区。1361年，奥斯曼人把首都迁到了欧洲的亚得里安堡。1371年，奥斯曼军队在马里乍河击败了塞尔维亚军队，使东罗马帝国陷入绝望的境地，约翰五世皇帝被迫承认奥斯曼帝国是他的宗主国，并将次子曼努埃尔送去作为人质。
在1389年的科索沃战役中，奥斯曼军队战胜了波兰、匈牙利王国、塞尔维亚、克罗地亚、保加利亚第二帝国和阿尔巴尼亚联军。塞尔维亚大公拉扎尔的女婿假意投降，在下跪时用一柄短剑将年已70的穆拉德苏丹刺穿，他的儿子巴耶济德一世（“雷电”之意）继位。1390年，奥斯曼军队到达多瑙河。但是正当他们在巴尔干进行战争的时候，帖木儿的军队出现在其亚洲领土上，迫使其回师抵挡。当奥斯曼军队离开欧洲后，东罗马皇帝曼努埃尔二世向教皇发出呼吁，请求支援。受此请求，教皇博尼法斯九世组织了最后一次十字军远征。1396年9月28日，最后一支十字军队伍在尼科堡战役中被打败。巴耶济德正准备回师攻打君士坦丁堡时，遭到帖木儿进攻，巴耶济德战败被俘，使奥斯曼帝国陷入长达20年的空位时期，东罗马帝国暂时免于灭亡。
政治上的分裂和中央集权的瓦解，使末日的东罗马帝国四分五裂。帝国内部政治动荡，皇室斗争激烈，共帝之间先后爆发了“两安德罗尼库斯之战”、“两约翰之战”、“约翰祖孙之战”。巴列奥略王朝的分封习俗加剧了帝国的分裂，分散在巴尔干半岛和小亚细亚的几个残余省份几乎都成了独立国家，除了承认东罗马帝国的宗主地位外，不对中央政府承担任何义务，既不纳税也不提供士兵，朝廷的政令几乎不出京城。尼西亚帝国时期一度恢复的军区制度再次瓦解，残存的几个富庶的农业地区全部被奥斯曼人占领，国家几乎没有收入，依靠变卖皇室财产土地和借高利贷度日。这个国家也失去了所有兵员来源，陆军只得聘请加泰罗尼亚人、法国人、威尼斯人、塞尔维亚人、瓦拉几亚人、保加利亚人和奥斯曼人充当雇佣兵。这些人名为士兵，实为匪徒，稍有不满即大动干戈，洗劫当地居民。东罗马海军也同时衰落，只能依靠威尼斯和热那亚的舰队保卫海上通道。
灭亡前夕的东罗马帝国疆域，公元1440年前后
为了换取和平，或者筹措现金，东罗马帝国向塞尔维亚人、保加利亚人、威尼斯人、热那亚人和奥斯曼人屡次割让土地，甚至连色雷斯和加拉塔等对首都和国家生死攸关的重要地区也被割让，使帝国丧失了最后的屏障。1423年，当曼努埃尔二世将第二大城市萨罗尼卡卖给威尼斯后，东罗马帝国已经无地可割，无税可收，仅靠君士坦丁堡城内少许工商业税收残度余日。
1451年，奥斯曼苏丹穆拉德二世中风去世，穆罕默德二世即位。他决心夺取君士坦丁堡，完全消灭东罗马帝国。1451年9月，他与威尼斯人订立协议，以不介入威尼斯-热那亚战争为代价换得了威尼斯的中立。同年11月，他又与匈牙利国王签订一个条约，以不在多瑙河上建立新要塞的承诺换得了匈牙利的中立。这些条约的有效期是3年，也就是说他在这3年里将可以在不受任何干扰的情况下攻打君士坦丁堡。
以往，奥斯曼帝国认为攻击君士坦丁堡代价太大，不值得。君士坦丁堡的城墙非常坚固，除十字军外，上千年中没有人能够克服它。但随着炮的出现，这堵墙再不能保护这座城市了。匈牙利工程师乌尔班为其提供了巨大的臼炮，其威力足以击碎君士坦丁堡的城墙。
拜占廷帝国末代皇帝君士坦丁十一世
1453年3月初，穆罕默德二世开始将攻城臼炮运到君士坦丁堡城外。4月5日，星期四，奥斯曼军队出现在君士坦丁堡城墙之外的平原上。第二天是穆斯林的主麻日，穆罕默德下令解开大炮。开始了与东罗马帝国的最后决战。君士坦丁堡的守军奇迹似的击退了多次进攻，但是经过两个月的炮轰，城墙多处被轰垮。在5月29日的总决战中，奥斯曼军队冲入君士坦丁堡，罗马帝国末代皇帝君士坦丁十一世在战斗中阵亡。5月30日上午，穆罕默德二世进入君士坦丁堡，东罗马帝国灭亡。
穆罕默德二世将自己看做是罗马帝国的继承人。1461年，东罗马帝国末代王族统治的特拉布松帝国也被穆罕默德二世占领了。到15世纪末，小亚西亚和巴尔干半岛的大部分都已经紧紧地落入奥斯曼帝国的控制之下。
此时，莫斯科大公伊凡三世宣布成为东正教的保护人。他的孙子伊凡四世将成为俄罗斯的第一位沙皇。他的继承人认为他们是罗马帝国和君士坦丁堡的继承人，是第三个罗马。一直到20世纪初覆亡时为止，奥斯曼帝国和俄罗斯帝国都认为自己是拜占廷帝国的继承人。
