万州历史悠久，以“万川毕汇”、“万商毕集”而得名。夏商属梁州地，周属巴子国，秦属巴郡朐忍县。
东汉建安二十一年（ 216 ），刘备分朐忍地置羊渠县，治城今长滩 , 为万州建县之始。蜀汉建兴八年（ 230 ），省羊渠置南浦县，治城迁至今万州区南岸。
西魏废帝二年（ 553 ），改南浦为鱼泉县，徙治江北（今万州区环城路）。北周时期（ 557 － 584 ），先改鱼泉县为安乡县，后又改万川县，与南州和万川郡同治。
隋开皇十年（ 598 ），废万州郡，改万川县为南浦县，与南州同治。炀帝大业三年（ 607 ），省南州、南浦县归属巴东郡。
唐武德二年（ 619 ）置南浦郡，领梁山、南浦、武宁 3 县；武德八年改南浦郡为浦州。贞观八年（ 634 ）改浦州为万州，天宝元年（ 742 ）改万州为南浦郡，乾元元年（ 758 ）恢复万州，仍与南浦县同治。
元世祖至元二十的年（ 1283 ），省南浦县入万州，领武宁一县。
明洪武四年（ 1317 ），并武宁县入万州，六年（ 1373 ）降万州为万县。
民国二十四年（ 1935 ）设万县专区。
1992 年 12 月国务院下文撤销万县地区建制设万县市（地级市），辖龙宝区、天城区、五桥区、开县、梁平县、忠县、云阳县、奉节县、巫山县、巫溪县、城口县 3 区 8 县。
1997 年 12 月 20 日，中共中央办公厅、国务院办公厅批复，撤销万县市及其所辖的龙宝区、天城区、五桥区，设立重庆市万县移民开发区和重庆市万县区，龙宝区、天城区、五桥区改为龙宝管理委员会、天城管理委员会、五桥管理委员会。万县区辖龙宝、天城、五桥三个管理委员会。万县移民开发区受重庆市委、市政府的委托，代管开县、忠县、云阳县、奉节县、巫山县、巫溪县。
1998 年 5 月 22 日经中共中央办公厅、国务院办公厅批准，将重庆市万县区更名为重庆市万州移民开发区。万州区辖龙宝管委会、五桥管委会、天城管委会；
2000 年 7 月 19 日，中共中央办公厅、国务院办公厅批复，撤销重庆市万州移民开发区，龙宝管委会、五桥管委会、天城管委会更名为龙宝移民开发区、五桥移民开发区、天城移民开发区，由万州区管辖，共 32 个镇、 45 个乡、 14 个街道办事处、 1277 个居民委员会、村；
2004年万州对镇乡（街道）区划作了调整，由原来的92个镇、乡、街道减少到52个；
2005年4月，重庆市委、市政府决定撤销龙宝、天城、五桥移民开发区，由万州区直接管理镇乡、街道，辖13个乡、28个镇、11个街道办事处。
