肝性脑病是严重肝病时机体复杂代谢紊乱的情况下，多种因素综合作用的结果。肠道来的毒性物质有多种，包括氨、硫醇、短链脂肪酸、假性神经递质、抑制性神经递质等。
此外，氨基酸代谢不平衡、星状细胞功能异常也受到重视。其中氨中毒被人为是肝性脑病发生的最关键的因素之一。血中的氨来自于肠道细菌分解蛋白质、氨基酸、尿素、嘌呤等物质产生，非离子形式的氨（NH3）容易透过脂膜被吸收并通过血脑屏障而影响脑的功能；在酸性环境下，NH3可形成离子形式的氨（NH4+），NH4+不容易被吸收、也不易透过血脑屏障，故对中枢神经系统无毒性作用。血中氨也可来自于肠细胞、肾脏、骨骼肌、心肌等处有谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺成谷氨酸及氨而产生。正常情况下血氨的清除主要是在肝脏形成尿素，或在脑肝肾等组织中形成谷氨酰胺，或通过肾、肺等排出。各种原因所致氨的生成增多及清除减少均可引起高血氨。氨对大脑的毒性作用主要是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低；抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑的三羧酸循环；氨在大脑中进一步代谢——与α－酮戊二酸结合生成谷氨酸、再与谷氨酸生成谷氨酰胺，消耗大量辅酶、ATP、α－酮戊二酸、谷氨酸等，使脑细胞能量供应不足、不能维持正常功能；谷氨酸是大脑重要的兴奋性神经递质，谷氨酸减少，大脑则处于抑制状态；此外，氨还可与抑制性神经递质γ－氨基丁酸（GABA）受体结合，直接抑制中枢神经系统的功能。然亦有一些情况不能用氨中毒来解释。
其他可能会造成肝性脑病的来自于胃肠道的毒性物质还有源于结肠特殊细菌所产生的苯二氮卓类似物及神经毒性的短、中链脂肪酸、酚等；锰在基地神经节的沉积可诱导椎体外系的症状；大脑的主要抑制性神经递质γ－氨基丁酸也可由肠道细菌产生，在肝性脑病时血浓度升高；酪氨酸、苯丙氨酸等可经肠道脱羧酶的作用形成酪胺、苯乙胺，进一步在脑内形成鱆胺与苯乙醇胺，该两物的化学结构与去甲肾上腺的结构相似但不能发挥正常的神经传递作用，故称为假性神经递质，当这些物质不能被肝脏有效清除时，高浓度的鱆胺与苯乙醇胺取代了正常的神经递质，则神经传导发生障碍，出现异常抑制、意识障碍、昏迷等。
C型HE以慢性反复发作的性格、行为改变甚至木僵、昏迷为特征，常伴有肌张力增高、腱反射亢进、扑翼征、踝阵挛阳性，或巴彬斯基氏征阳性等神经系统异常。多数患者在初期为复发型，随后症状转为持续型。常有进食蛋白等诱因，亦可以是自发的或因停用治疗HE的药后发生。C型HE患者除脑病的表现外，还常伴有慢性肝损伤、肝硬化等表现。轻微型肝性脑病（MHE）常无明确的临床症状，只有通过神经精神或神经生理测试才能测出。
