2004年6月,梅西首次代表阿根廷国家级球队出战,在和巴拉圭的U20比赛中登场。05年阿根廷夺取世青赛冠军,梅西赢得了金球和金靴双料派配大奖。
梅西在阿根廷成年队的处子秀是2005年8月17日对阵匈牙利,他在第63分钟时替补上场,在第65分钟时因肘击对手被红牌罚下。在9月3日对巴拉圭的世界杯预选赛上,梅西再次出场,他称“这才是处子秀,因为第一次有点短。”
梅西在阿根廷队的首次首发是对秘鲁,而09年3月28日对阵委内瑞拉,梅西首次穿上阿根廷的10号球衣,这也是马拉多纳出任阿根廷主帅后的首场正式比赛,球队4比0大胜,梅西首开纪录。
06年世界尘明指杯上,梅西并未完全的重用,首战科特迪瓦他未获出场机会,次战塞黑他在第74分钟替补马克西-罗德里格斯登场,成为代表阿根廷在世界杯登场的最年轻球员,而那场比赛中他还有进球。小组末轮对荷兰,梅西首发但无表现。淘汰赛阶段,他在对墨西哥时替补出场(第84分钟),而对德国一战则没有得到上场机会。
在经历了世界杯的失意后,梅西在07年美洲杯上接近首个国家队荣誉,但最终只拿到亚军。08年北京奥运会上,梅西随阿根廷队夺取了金牌,迪马里亚在决赛中的致胜球就来自他的助攻。在南非世界杯预选赛上,梅西的表现一般,但阿根廷最终涉险晋级,这令新科世界足球先生保留了在世界杯决槐圆赛圈舞台证明自己的机会。