遗憾的是，帕金森病的病因还不完全明确。
研究者对死亡患者的大脑进行解剖时发现，与健康人相比，帕金森病人主要的脑部病变和神经细胞死亡集中在中脑部一处叫“黑质（Substantia Nigra）”的部位。健康人群中，此区域为黑色或灰黑色，富含一种叫“多巴胺”的神经递质。但是帕金森病人的黑质往往是白色或浅灰色，同时多巴胺丢失严重，甚至完全阙如。多巴胺是人类最重要的神经传导物质之一。因其具有调控情绪、促进情欲的功能，大众媒体美其名曰“快乐物质”或“爱情激素”。它还是控制人体运动的主要神经物质。由于帕金森病人脑内多巴胺分泌严重不足，故导致对运动控制能力下降，进而出现各种运动障碍。
科学家对黑质神经细胞死亡的原因提出了诸多假说。其中被广泛接受的一个假说是路易小体（Lewy body）在神经细胞的异常沉积。路易小体显微镜下为圆形均质状结构，其中含有一种叫α-synuclein的蛋白。实验显示，这些物质的沉积会引起多巴胺细胞的死亡。其他可能的假说还包括大脑的异常氧化应激，即强氧化剂和抗氧化剂的平衡被破坏。而大脑是对氧化应激最敏感的器官。另外，不少解剖学研究发现帕金森病人脑部有炎性症状，因此有研究者认为脑部慢性炎症可能也会增加患病危险度。
我们在2009提出了一个新的假说：黑色素假说，即黑色素代谢通道可能与帕金森疾病相关。在2009年《神经学》杂志发表的一项研究中，我们发现有黑色素肿瘤家族史的人，未来患帕金森病的可能性会增加近80％，提示两个疾病之间可能有共同的遗传因素。该发现被2012年的一项基于230万人之大规模研究所证实。
基因（遗传）是决定是否得帕金森病的一个重要因素。近十年，帕金森病的遗传学研究取得了很多突破性进展。不少帕金森治病基因被发现。这些基因对特定人群影响比较大。比如，发病年龄越轻（尤其20－50岁发病者），基因所起作用越大。另外，约2％的帕金森病人可以归咎于LRRK2基因突变。
尽管对大多数帕金森患者来说，环境因素才是主要致病原因，但研究基因和后天环境因素的相互作用，可能对了解疾病发展有重要的意义。
