2006年,佟丽娅在中央戏剧学院大二在读期间便出演了尔冬升执导的现代情感剧剧《新不了情》,她在剧中饰演了外形漂亮、声音优美且气质卓群的青年李再爱,而佟丽娅也自此正式踏入影视领域;同年,她还完成了个人的首部电影作品《葵花子》。
2007年,佟丽娅出演了中央戏剧学院的现代话剧《蝴蝶是自由的》;同年,她还领衔主演了现代青春爱情剧《空巷子》,并在剧中饰演了命运多舛的美丽美丽女孩齐乔、而这也是佟丽娅首次在影视剧中担任女主角;此外,佟丽娅还出演了现代缉毒剧《红蝎子》。
2008年,佟丽娅与众多艺人合作出演了古装宫廷传奇剧《母仪天下》,并在剧中饰演了美艳绝伦且舞技超群的绝世美女赵飞燕[20] ,而这也是佟丽娅的首部古装剧作品,她也因此开始在影视领域崭露头角;随后,她还出演了都市爱情励志剧《我是一棵小草》;同年,佟丽娅还与谢君豪、郭珍霓、郭凯敏等人共同出演了现代情感剧《鸳鸯河》;此外,她还出演了都市家庭伦理剧《人活一张脸》。
2009年,佟丽娅先是出演了民国爱情伦理剧《娘妻》;随后,她又与赵文瑄、海陆、袁姗姗联袂主演了年代情仇剧《大屋下的丫鬟》,并在剧中饰演了为查出父母被害真相而忍辱负重的的江南女孩苏文慧;同年,佟丽娅还在与陈键锋搭档主演的年代商战爱情剧《烟雨斜阳》中饰演了秀外慧中且温柔可人的女主角高宛宜;此外,她还领衔主演了民族剧情片《花腰女儿红》、都市爱情片《玫瑰余香》。
2010年,佟丽娅与霍建华、刘诗诗、马天宇等人合作出演滚姿了古装武侠剧《怪侠一枝梅》,而她在剧中则饰演了聪明貌美、善解人意却最终香消玉殒的悲情女子荆如忆;随后,她又与众多艺人共同出演了都市时尚悬疑剧《无懈可击之美女如云》;同年,佟丽娅还与高露、戚薇、杜淳等人合作主演了现代都市爱情剧《我的经济适用男》,并在剧中饰演了外形靓丽且内心细腻的都市女白领何小君;此外,她还主演了现代家庭情感剧《错恨》。
2011年,佟丽娅与杨幂、冯绍峰、何晟铭联袂主演的宫斗穿越剧《宫锁心玉》开播;她在剧中饰演了从纯真腔渣少女一步步转变为腹黑心机女的年素言,该剧则以收视率破二的成绩取得了全国同时段电视剧收视冠军,而佟丽娅个人也因此赢得了一系列的影视奖项,并被更多观众熟知;9月,她与汪东城搭档主演的悬疑爱情惊悚片《紫宅》上映,而这也是她的大银幕处女作;11月,佟丽娅与众多艺人共同出演的古装宫廷魔幻剧《唐宫美人天下》播出,而她在剧中饰演的则是敢爱敢恨,明艳动人且舞艺超群的鸣翠坊第一舞姬舞倾城。
2012年,佟丽娅主演的现代都市爱情剧《北京爱情故事》播出,她在剧中饰演了冰清玉洁、温柔如水又倔强坚强的冬姑娘沈冰;
而该剧在播出后不仅取得了不俗的收视率和口碑,佟丽娅个人的关注度和人气也因此得到了进一步提升[28] ;随后,她又与杜淳搭档主演了都市青春爱情剧《恋爱的那点事儿》,并在剧中饰演了真实善良又可爱率真的都市女孩于湖新;同年,其主演的年代言情剧《爱可以重来》播出,而她在剧中饰演的则是性格坚强、命运多舛的女主角陆嘉亮;此外,她还出演了赵薇执导的现代青春爱情片《致伍备悄我们终将逝去的青春》;11月21日,佟丽娅发布了她的音乐处女作《只为你歌唱》 。
2013年,佟丽娅担任了第4届中国大学生电视节的形象代言人;5月,她与陈小艺、张国立、张涵予联袂主演的现代灾难情感剧《唐山大地震》开播,佟丽娅在剧中饰演了年龄跨度近30年的女主角万小登;随后,其领衔主演的都市家庭情感剧《断奶》也同期播出,她在剧中饰演了性格可爱却娇生惯养的都市娇娇女安琪[33] ,而佟丽娅则凭借该剧获得了第13届华鼎中国百强电视剧最佳女演员奖、全国观众最喜爱的十大影视明星奖;8月8日,佟丽娅发布了生日单曲《我们》;9月,她与众多艺人共同出演的现代犯罪悬疑片《全民目击》上映;10月;佟丽娅开始主演都市医疗言情剧《产科医生》,她在剧中饰演了外表靓丽且充满勇气和牺牲精神的妇产科医生何晶,该剧在次年播出后则以平均收视率破一的成绩取得了CSM50城黄金档收视冠军;而在这一年,佟丽娅还凭借在多部影视剧中的表现获得了亚洲偶像盛典年度最具实力女演员的殊荣。
2014年,佟丽娅与众多艺人共同主演的电影版《北京爱情故事》上映,她在片中饰演了与男友一见钟情后却遭遇结婚无房难题的沈彦,而该片的最终票房成绩则突破了4亿人民币;5月,其领衔主演的民国女性传奇剧《刀客家族的女人》上星播出,剧中她则饰演了从豪迈泼辣的天真少女一步步成长为成熟革命者的女主角葛大妮;随后,佟丽娅与言承旭搭档主演的都市爱情励志剧《恋恋不忘》开播,她在剧中饰演了美丽善良、性格坚强的女主角吴桐 ,而该剧也以平均破一的收视率取得了CSM50城黄金档收视冠军;8月,佟丽娅与李光洁、赵子琪、朱锐等人合作主演了现代都市爱情剧《酷爸俏妈》,并在剧中饰演了文静娴雅、时尚靓丽却有着一棵离经叛道之心的小学英语老师黄小颖;11月,他主演的都市爱情励志喜剧《大都市小爱情》开播,而佟丽娅则在剧中饰演了长相甜美、精明能干且心地善良的女主角苏劲;年底,佟丽娅与林更新、张涵予、梁家辉等人联袂主演的3D战争动作片《智取威虎山》上映、她在片中饰演了心地善良且为人正直勇敢的战地卫生员白茹,该片最终则取得了超过8亿人民币的票房成绩。
2015年,佟丽娅主演的现代情感剧《平凡的世界》首播,剧中她饰演了看似感情温厚、容让温顺,却骨子里透着执拗的女主角田润叶 ,而佟丽娅则凭借该角色拿下了第19届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员 、第28届中国电视金鹰奖观众喜爱的女演员奖的荣誉[49] ;3月4日,佟丽娅参加了中央电视台元宵晚会,而她表演的节目则是舞蹈《国色天香》 ;随后,佟丽娅还领衔主演了古装爱情传奇剧《爱无痕》,并在剧中饰演了拥有绝世容貌且才华独步天下的女主角沈怜星;7月,她与众多艺人共同主演的现代动作警匪片《谜城》在全国公映;8月,其主演悬疑惊悚片《诡劫》上映;年底,佟丽娅与王宝强、刘昊然等人联袂主演的动作悬疑喜剧片《唐人街探案》全面公映,她在片中饰演了妩媚动人又敢爱敢恨的泰国唐人街第一美女老板阿香,该片的票房成绩则最终突破了8亿人民币 。
2016年,佟丽娅与章子怡、彭于晏、周冬雨等人合作主演的现代爱情悬疑片《奔爱》在全国上映,而她在片中则饰演了身份神秘莫测的大明星叶依依;10月、其主演的现代动作警匪片《惊天破》上映;11月,佟丽娅确定出演古装宫廷权谋剧《琅琊榜之风起长林》,而她在剧中饰演的则是英姿飒爽且身手不凡的蒙浅雪;与此同时,她参加的国防教育真人秀《真正男子汉第二季》在湖南卫视播出,节目中佟丽娅则与其他几位嘉宾共同深入一线部队,在空军的各个兵种内经历了5次3天2晚的真实军营体验;同年,佟丽娅还领衔主演了年代热血传奇剧《远大前程》,并在剧中饰演了有勇有谋且颇具男性气质的林依依 。
2017年,佟丽娅的第一部影视作品是与张鲁一搭档主演的热血抗战剧《爱国者》,她在剧中饰演的则是天真烂漫又信仰坚定的革命战士舒婕;9月8日,佟丽娅主演的现代奇幻喜剧片《超时空同居》开机;而在这一年的福布斯中国名人榜中她则位列第三十八。10月,参演谍战剧《天衣无缝》,在剧中饰演于太太。